Immunologie – theorie BMW 2
Samenvatting hoorcolleges
Door: Bonifiya Visuvasam
, Hoorcollege 1 – Janeway hoofdstuk 1
Basisconcepten in de immunologie
De cellen in het bloed bevatten onder andere cellen die behoren tot het immuunsysteem (zie figuur
voor overzicht). De voorlopercel voor ieder soort immuuncel = pluripotente hematopoietische stamcel
wordt geproduceerd in het rode beenmerg, en worden vervolgens naar het bloed getransporteerd. In
het geval van een infectie met een pathogeen migreren de immuuncellen vanuit het bloed naar de
infectiebron in het weefsel.
Er kunnen twee vormen van immuniteit onderscheiden worden in het immuunsysteem (zie figuren):
• Innate/aangeboren immuniteit (aspecifiek)
o Innate immuniteit: onmiddellijke respons na 0-4 uur waarbij aanwezige (preformed)
niet-specifieke en breed-specifieke effectorcellen de infectie herkennen en het
pathogeen doden.
o Vroege geïnduceerde innate respons: een vroege respons na 4-96 uur waarbij er
effectorcellen migreren naar de infectiebron en PAMPs (specifieke patronen
pathogeen) worden herkend. De effectorcellen raken hierbij geactiveerd en de
ontstekingsreactie op gang gebracht. Hierbij wordt ook de pathogeen gedood.
• Verworven/aangeleerd/acquired immuniteit (specifiek)
o Adaptieve immuunrespons: een late respons na >96 uur waarbij antigeen van het
pathogeen wordt getransporteerd naar de lymfoïde organen. Het antigeen wordt hier
herkent door naïeve B- en T-cellen, waardoor klonale expansie en differentiatie leidt
tot effector B- en T-cellen. Deze cellen verwijderen vervolgens het pathogeen.
Er zijn verschillende groepen pathogenen (virussen, intracellulaire bacteriën, extracellulaire bacteriën,
archaea, protozoa, fungi, parasieten), die ieder specifieke kenmerken hebben en daardoor een
specifieke immuunrespons vereisen.
Innate/aangeboren immuunsysteem
Fagocyterende immuun cellen doden pathogenen doormiddel van opname. Er zijn drie soorten te
onderscheiden (zie figuur voor overzicht):
• Macrofagen:
o Functie: fagocytose, activatie van bacterie-afwerende reacties, antigeenpresentatie.
o Deze cellen zijn de mature vorm van monocyten.
o Monocyten circuleren in het bloed: macrofagen/DCs ontstaan uit monocyten.
o Macrofagen zitten in weefsels.
o Macrofagen zijn langlevend.
o Monocyten en macrofagen zijn beide fagocyten.
• Dendritische cellen (DCs):
o Functie: doden pathogenen, opname van antigeen in perifere sites (huid/slijmvliezen)
en antigeenpresentatie.
o DCs zijn fagocytair in immature vorm in weefsels.
, o Belangrijkste rol is niet doden van pathogenen, maar activeren van T-cellen door
antigeenpresentatie → DCs zijn de beste APCs (antigeen-presenterende cellen).
• Neutrofielen:
o Functie: fagocytose en activatie van bacterie-afwerende reacties.
o Zijn kortlevend en worden extra aangemaakt tijdens infectie.
o Migreren van bloed naar infectiebron.
Secretoire immuuncellen bevatten granules met toxische stoffen die pathogenen kunnen doden:
• Mestcellen:
o Functie: secretie van histamine en active agents uit granules.
o Mestcellen zitten in weefsels en zijn lang-levend
o Na activatie secretie van inhoud van granules.
o Betrokken bij anti-parasitaire respons en allergie.
• Eosinofielen en basofielen:
o Functie eosinofiel: doden van antilichaam-coated parasieten.
o Functie basofiel: promoot allergische reacties en reguleert anti-parisiet immuniteit.
o Kortlevende cellen en komen nauwelijks voor in de circulatie in normale toestand.
o Worden extra aangemaakt tijdens een infectie.
o Migreren naar plek van infectie.
o Na activatie secretie van inhoud van granules.
o Betrokken bij anti-parasitaire respons en allergie.
Innate lymfoïd cellen (ILCs) en Natural Killer cellen (NKs) behoren tot aangeboren immuunsysteem. Er
bestaan meerdere soorten ILCs die ieder door een specifiek cytokine worden geactiveerd.
• Natural killer (NK) cellen secreteren toxische stoffen uit hun lytic granules na activatie en
doden zo (intracellulaire pathogenen) virus-geïnfecteerde cellen (zie figuur).
Verworven immuunsysteem
Naast het aangeboren immuunsysteem, is meestal ook de specifieke verworven immuniteit nodig om
een infectie met een pathogeen volledig te verdrijven (zie bovenstaand figuur). Het alleen bezitten van
een aspecifieke aangeboren immuunsysteem leidt tot weefselschade en verminderde kans op
overleving van soorten door ziekte/morbiditeit/mortaliteit (zie figuur).
B- en T-cellen vormen de effectorcellen van het verworven immuunsysteem:
• B-cel:
o Hoofdfunctie B-cel: productie van antigeen-specifieke antilichamen.
o Iedere soort B-cel heeft zijn eigen specifieke receptor: B-cel receptor (BCR).
o Na crosslinking van BCR met een specifiek 3D-antigeen differentieert de naïeve B-cel
tot een plasmacel (effector B-cel).
o Plasmacellen produceren antigeen-specifieke antilichamen/antistoffen (oplosbare
vorm van de bijbehorende BCR).
• T-cel:
o T-cellen bevatten T-cel receptoren (TCRs) die geactiveerd kunnen worden door een
specifiek MHC:antigeen peptide complex. Deze activatie leidt tot differentiatie van de
naïeve T-cel tot een effector T-cel.
o Twee soorten T-cel effectorcellen onderscheiden met iedere een eigen functie:
, ▪ CD8+ T-cellen worden na activatie cytotoxische T-cellen (CTLs).
▪ CD4+ T-cellen worden na activatie T-helper cellen (Th) en bieden hulp bij
antistofvorming, fagocytfunctie, en CTL-functie.
• De lymfoïde organen en verbindingspaden (zie figuur) zijn betrokken bij de activatie/migratie
van de B- en T-cellen. De specifieke immuunrespons wordt op een via een aantal stappen
opgewekt. De infectie begint met een ontsteking (zie figuur):
• Na infectie vindt er fagocytose plaats door macrofagen. Hierbij worden de macrofagen door
de bacteriën getriggerd om cytokines en chemokines vrij te laten die zorgen voor een
ontsteking. Vasodilatatie (verwijden van de bloedvaten) en vergroting van permeabiliteit van
de vaten leidt tot roodheid, hitte, en opzwelling bij de infectiebron.
• Ontsteking trekt vervolgens neutrofielen en monocyten aan → toename ontstekingsreactie →
toename lymfeafvoer naar lymfeknopen + activatie antigeen-presenterende cellen (APCs,
zoals DCs) → specifieke immuunrespons wordt geactiveerd door APCs → antilichamen
(afkomstig van plasmacellen) en T-cellen worden aangetrokken naar infectiebron.
Dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn belangrijke APCs die het specifieke
immuunsysteem aanzetten (zie figuur):
• Immature DC neemt antigenen op.
• DC activeert raakt geactiveerd doordat het PAMPs (pathogen-associated molecular patterns)
herkent met speciale receptoren: PRRs (pattern recognition receptors) → deze receptoren
maken onderscheid tussen ‘self’ en ‘non-self’.
• Geactiveerde DC migreert via lymfevaten naar de lymfeknoop.
• Mature DC zet specifieke immuunrespons in de lymfeknoop.
• DC matureert na activatie tijdens de migratie richting de lymfeknoop (zie figuur).
Dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zetten dus het specifieke immuunsysteem
aan! (zie figuur)
Circulerende lymfocyten komen antigeen tegen in perifere lymfoïde organen. Antigenen kunnen de
infectiebron verlaten en lymfeknopen bereiken via lymfevaten. Lymfocyten circuleren in het bloed, en
kunnen vanuit daar ook de lymfeknopen binnentreden, en vervolgens aanwezige antigenen
tegenkomen (zie figuur). T-cellen kunnen doormiddel van antigeen-presentatie geactiveerd worden
met behulp van de lymfeknoop:
• De lymfeknoop bevat vooral B-cellen in de primaire lymfoïd follikel, en vooral T-cellen in de
paracorticale regio in de cortex (zie figuur voor de volledige structuur van een lymfeknoop).
• T-cel activatie en de lymfeknoop (zie figuur voor overzicht):
o T-cellen komen in de cortex van de lymfeknoop doormiddel van speciale bloedvaatjes:
high endothelial venules (HEVs).
o T-cellen worden vervolgens geactiveerd door antigeenpresentatie van mature DCs in
de cortex.
o Niet-geactiveerde T-cellen verlaten de lymfeknoop via de corticale sinussen.
o Geactiveerde T-cellen (antigeenpresentatie) prolifereren en verliezen de mogelijkheid
om de lymfeknoop te verlaten.
o Geactiveerde T-cellen differentiëren tot effector T-cellen en verlaten de lymfeknoop
→ geactiveerde antigeen-specifieke T-cellen blijven enkele dagen in de lymfeknoop
totdat ze volledig geprolifereerd + gedifferentieerd zijn tot effector T-cellen.
,Om naïeve B- en T-lymfocyten te creëren vindt er onder andere een proces genaamd klonale selectie
plaats (zie figuur):
• Uit een voorlopercel ontstaat een groot aantal aan immature lymfocyten met ieder een eigen
specificiteit.
• Vervolgens worden de potentiële zelf-reactieve immature lymfocyten (reageren op
lichaamseigen eiwitten) verwijderd met behulp van klonale deletie.
• Er blijft een pool van mature naïeve lymfocyten over die niet-lichaamseigen eiwitten
herkennen.
• Klonale expansie: proliferatie en differentiatie van geactiveerde specifieke lymfocyten om een
kloon/familie van effector cellen te creëren, die een specifiek antigeen herkennen.
Ook B-cellen differentiëren in de lymfoïde organen, echter gebeurt dit bij het tegenkomen van een
antigeen (zie figuur):
• Naïeve B-cellen komen de lymfeknoop binnen via de bloedvaten en verlaten de lymfeknoop
via het efferente lymfevat.
• B-cellen die in de (primaire lymfoïde) follikel liggen en hier antigeen tegenkomen vormen een
primaire focus (zie figuur). Sommige prolifererende B-cellen afkomstig van een HEV migreren
naar het follikel en vormen samen met de primaire focus een germinal center (kiemcentrum).
• In het germinal center prolifereren en differentiëren de naïeve B-cellen tot plasmacellen. De
plasmacellen migreren vervolgens naar de medullary cords / verlaten de lymfeknoop
efferente lymfevaten.
• Plasmacellen migreren vervolgens richting het rode beenmerg.
Effector T-cellen zijn dus te onderscheiden in cytotoxische T-cellen (CTL) en T-helper cellen (Th). Zie
figuur voor overzicht van verschillende soorten Th-cellen en bijbehorende functies.
• Cytotoxische T-cellen (CTLs) ontstaan na activatie van CD8+ naïeve T-cellen door een MHC
klasse I:peptide complex. De cellen doden virus-geïnfecteerde cellen door apoptose te
induceren.
• Th-cellen ontstaan na activatie van CD4+ naïeve T-cellen door een MHC klasse II:peptide
complex. De cellen helpen/reguleren de werking van andere immuuncellen zoals macrofagen,
eosinofielen, mestcellen, basofielen, neutrofielen, B-cellen. Treg (regulatoire T-cellen)
inhiberen dendritische cellen, en daarmee indirect de T-cel activatie (zie figuur).
B-cellen zorgen voor antistofvorming (zie figuur): een naïeve B-cel differentieert na activatie tot een
plasmacel, die antistoffen produceert. De uitgescheiden antistoffen zijn eigenlijk de oplosbare vorm
van de bijbehorende BCR op de oorspronkelijke B-cel. De antistof heeft dus dezelfde specificiteit als de
antigeen-herkennende BCR. Antistoffen hebben na uitscheiding 3 verschillende effectorfuncties (zie
figuur):
• Neutralisatie: antistof bind de bacterie of de uitgescheiden bacteriële toxin →
geneutraliseerde bacteriën/toxins gefagocyteerd door macrofaag.
• Opsonisatie: antistof bindt aan extracellulaire bacterie en dit complex wordt vervolgens aan
molecuul op macrofaag gebonden voor fagocytose.
, • Complement activatie: antistof bindt aan bacteriën in plasma, vervolgens wordt een
complement geactiveerd, en vindt er lysis en ingestion plaats.
Het immuunsysteem beschermt tegen 4 klassen pathogenen: virussen, intracellulaire
bacteriën/protozoa/parasieten, extracellulaire bacteriën/parasieten/fungi, parasitaire wormen
(extracellulair). Iedere vorm van afweer/respons opgewekt door een specifiek immuuncel van het
immuunsysteem is specifiek voor bepaalde klassen pathogenen (zie figuur).
• Cytotoxiciteit: NK cellen/CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen) → eliminatie van virus-
geïnfecteerde en metabolisch gestreste cellen.
• Intracellulaire immuniteit (type I): ILC1/Th1 cellen → eliminatie van intracellulaire pathogenen
en activatie van macrofagen.
• Mucosale en barrière immuniteit: ILC2/t cellen → eliminatie van parasieten, aantrekken
eosinofielen, basofielen, en mestcellen.
• Extracellulaire immuniteit: ILC3/Th17 → eliminatie van extracellulaire bacteriën en fungi,
aantrekken en activatie van neutrofielen.
Naast klonale expansie is er ook sprake van geheugen (memory)-vorming. Het immunologische
geheugen geeft snelle bescherming bij her-infectie met een pathogeen → de secundaire respons is
dus veel sneller dan de primaire respons op een specifiek pathogeen (zie figuur). Geheugenvorming is
de basis van succesvol vaccineren.
Te bestuderen figuren in Janeway: 1.3, 1.7, 1.4, 1.8, 1.11, 11.4, 1.12, 1.18, 1.10, 1.19, 1.20, 1.21, 1.22,
9.4, 9.5, 1.12, 10.10, 9.28, 9.30, 10.3, 1.28, 1.26, 1.27, 1.25, 1.2.
, Hoorcollege 2a – Janeway hoofdstuk 2 en 3
Aangeboren immuniteit
Het aangeboren (innate) immuunsysteem biedt ons bescherming tegen bedreiging (pathogenen) van
buitenaf. Ons immuunsysteem wordt blootgesteld aan een wereld van micro-organismen. Een deel
van bacteriën leeft bijvoorbeeld in onze darmen in symbiose en is dus niet pathogeen. Echter is echter
ook een deel van iedere categorie micro-organismen pathogeen (ziekteverwekkend):
• Categorieën pathogenen: bacteriën, virussen, wormen. Iedere categorie is pathogeen op zijn
eigen kenmerkende manier, en vereisen daarom een specifieke respons van bepaalde
immuuncellen binnen het immuunsysteem (zie figuur).
• Bacteriën: complement eiwitten, antilichamen, en fagocyten.
• Virussen: T-lymfocyten en NK-cellen.
• Wormen: eosinofiele granulocyten.
Het aangeboren immuunsysteem is de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen, en na bepaalde tijd
volgt aanval van de verworven immuniteit (zie figuur). De aangeboren immuniteit omvat de fysieke
barrières (epitheel), fagocyten, dendritische cellen, NK cellen, en complement factoren (zie figuur).
De aangeboren respons bij het binnendringen van bacteriën bestaat uit 6 mechanismen (zie figuur):
1. Fysieke barrière
2. Activatie van adaptieve immuniteit door dendritische cellen.
3. Pattern recognition receptors (PRRs)
4. Complement
5. Inflammation
6. NK cellen
De figuur geeft aan in welke cellen/factoren er betrokken zijn in ieder stadium van infectie:
• Pathogenen vast aan epitheel: normale flora, lokale chemische factoren, en fagocyten (vooral
in de longen).
• Lokale infectie na penetratie van het epitheel: antimicrobiële eiwitten en peptiden, fagocyten,
en complementen vernietigen de binnendringende bacteriën. In dit stadium wordt
wondheling wordt geïnduceerd.
• Lokale infectie van weefsels: complementen, cytokines, chemokines, fagocyten, NK cellen
beschermen tegen de infectie. Macrofagen raken geactiveerd, dendritische cellen migreren
naar de lymfeknopen op adaptieve immuniteit te initiëren, en bloedstolling wordt
geïnduceerd om de verspreiding van infectie te limiteren.
• Adaptieve immuniteit: infectie wordt geklaard door specifieke antilichamen, T-cel afhankelijke
macrofaag activatie, en cytotoxische T-cellen.
,Mechanisme 1: Fysieke barrière
De fysieke barrière, oftewel de mechanische barrière, bestaat uit epitheel cellen die onderling
verbonden zijn met tight junctions. Er zijn meerdere mechanische barrières waaronder in de huid, de
darmen, longen, en ogen/neus/oren (zie figuur).
• De epidermis van de huid is opgebouwd uit meerdere lagen (zie figuur), en de pathogeen
moet deze lagen doordringen via bijvoorbeeld een wond.
• De longen bevatten een fysieke barrière van slijm en trilharen om pathogenen te verdringen
en infectie te voorkomen. Patiënten met cystic fibrosis ervaren problemen met mucus (slijm),
en krijgen daardoor vaker longinfecties.
• Naast de fysieke barrière bestaat er ook een chemische barrière: pH, vetzuren, enzymen,
t
Mechanisme 2: activatie van adaptieve immuniteit door dendritische cellen
DCs transporteren antigenen afkomstig van gedode pathogenen richting de lymfeknopen via de
lymfevaten. Zo kunnen de hier aanwezige naïeve T-cellen geactiveerd worden (zie figuur). DCs vormen
dus eigenlijk de brug tussen het aangeboren- en verworven immuunsysteem (zie figuur).
• Immature DCs in de periferie (weefsel) nemen antigeen op. Het antigeen kan geladen worden
op een MHC klasse I (eigen peptides) en MHC klasse II (“vreemd” peptide) voor
antigeenpresentatie aan T-cellen in de lymfeknopen.
• TLRs (toll-like receptoren) zijn een vorm van PRRs. De receptoren zijn aanwezig op/in alle
immuuncellen, waaronder DCs, en maken het herkennen PAMPs (pathogen-associated
molecular patern) op pathogenen mogelijk.
• TLRs induceren de rijping van de bijbehorende DC na activatie door een PAMP.
• Rijpende DCs verlaten het geïnfecteerde weefsel en bewegen via de lymfevaten richting de
lymfeknopen.
• Mature DCs in lymfeknopen activeren de aanwezige naïeve T-cellen (priming).
Mechanismen 3 en 4: Macrofagen en pattern recocnition receptors (PRRs) / complement →
patroonherkenning.
Doormiddel van patroonherkenning door bijvoorbeeld TLRs weten cellen van het aangeboren
immuunsysteem – DCs, macrofagen, en neutrofielen – wanneer iets aangevallen moet worden en
waar ze heen moeten.
• TLRs (toll like receptoren) maken deel uit van aangeboren immuunsysteem. Ze zijn eigenlijk de
sensoren voor een infectie. TLRs zorgen ervoor dat het lichaam weet dat microben aanwezig
zijn en ze zorgen ervoor dat het lichaam geactiveerd wordt om de indringers te doden.
, • De TLRs zijn een familie binnen de PRRs (pattern recognition receptors) en herkennen
evolutionair geconserveerde structuren/patronen van pathogenen.
• De structuren/patronen die worden herkend door TLRs heten pathogen-associated-molecular
paterns → PAMPs.
• Er zijn verschillende soorten TLRs die ieder een eigen PAMP kunnen herkennen (zie figuur).
TLR7 en TLR8 (intracellulair) herkennen bijvoorbeeld ssRNA (belangrijk bij virale infectie).
• TLRs zijn membraanreceptoren: bevinden zich op het celmembraan/nucleaire membraan, en
alle TLRs vormen dimeren (zie figuren).
o TLRs op het celmembraan bevinden zich aan de buitenkant van de cel: belangrijk voor
bacteriële infecties.
o TLRs op het nucleaire membraan bevinden zich in de binnenkant van de cel: belangrijk
voor virale infecties.
• Dimerizatie van twee TLRs vindt plaats nadat beide TLRs hetzelfde antigeen (ligand) binden (in
figuur: lipide zijketens van triacyl lipopeptides) → cytoplasmatische TIR domeinen van de TLRs
worden heel dichtbij elkaar gebracht (zie figuur).
TLRs zijn niet de enige PRRs. Macrofagen bevatten naast TLRs ook phagocytic receptors (fagocytose)
op hun celmembraan. Deze receptoren binden aan microben en hun kenmerkende structuren (zie
figuur). Voorbeelden van phagocytic receptoren zijn: mannose receptor, complement receptor, lipid
receptor, scavenger receptor, Dectin-1 (β-glucan receptor), en Fc receptor.
De effecten van patroonherkenning door TLRs zijn fagocytose van het pathogeen en inductie van
effector moleculen (cytokines en chemokines):
• Cytokinen en chemokinen: deze moleculen spelen en belangrijke functie bij ontstekingsreactie
en verworven immuniteit.
• Co-stimulatoire moleculen en MHC-klasse-II: spelen een belangrijke rol bij CD4+ Th-
lymfocyten.
• Activatie fagocyten: spelen een belangrijke rol bij het doden van micro-organismen en de
secretie van antimicrobiële eiwitten.
Het complement systeem bestaat uit complement eiwitten (ongeveer 50) die inactief circuleren in het
bloed. Het systeem werkt door een cascade van enzymatische reacties te creëren waarbij iedere
component in een vaste volgorde de volgende component in de pathway activeert door het afknippen
van een fragment. De afgesplitste fragmenten die zo ontstaan hebben ieder een unieke biologische
functie.
• Complement activatie gaat via 3 verschillende pathways (zie figuur):
, o Lectine pathway: mannose-binding lectine (MBL) en ficolins herkennen en binden aan
carbohydraten op het oppervlak van het pathogeen.
o Klassieke pathway: C1q bindt rechtstreeks aan het pathogeen oppervlak OF indirect
via antilichamen gebonden op pathogeen oppervlak.
o Alternatieve pathway: C3 ondergaat spontane hydrolyse tot C3(H2O) en initieert
afzettingen van C3 convertase op microbiële oppervlakten.
• VB klassieke pathway met C1: C1r activeert C1s die vervolgens C4 en C2 kan knippen (zie
figuur) → C2a en C4b die hierbij ontstaan vormen vervolgens C3-convertase
• Alle drie de pathways genereren uiteindelijk C3 convertase, die C3 knipt in C3a en C3b. Hierbij
blijft C3b gebonden op het oppervlak van het micro-organisme, en C3a komt vrij (zie figuur).
o Functie C3a en C5a: trekken fagocyten aan richting de infectiebron en promoten
inflammatie.
o Functie C3b: fagocytose door pathogeen op te nemen na binding van C3b:pathogeen
complex aan complement receptoren voor C3b op het membraan van fagocyten.
Daarnaast vormt C3b samen met C2a en C4b (=C3 convertase) een C5 convertase.
o Functie C5 convertases: C5 wordt gecleaved door C2b of Bb om C5a en C5b te
vormen. De functie van C5a is initiatie van inflammatie met C3a. C5b maakt een deel
uit van MAC (membrane-attack complex).
o Functie van MAC: bacteriële lysis door verstoren van celmembraan (zie figuur).
Pathogeen opsonisatie wordt mogelijk gemaakt door moleculen genaamd opsonins. Deze moleculen
versterken de fagocytose. Voorbeelden van opsonins zijn: C3b, C4b, en IgG antilichamen. Pathogeen
opsonisatie leidt dus tot fagocytose (zie figuur).
• Opsonins binden aan het pathogeen om het micro-organisme te opsoniseren, en vervolgens
binden ze aan hun specifieke receptor op het membraan van fagocyten (zoals macrofagen).
• C3b en C4b binden aan hun specifieke C3b en C4b complement receptoren.
• IgG antilichamen binden aan Fc receptoren.
Het membrane attack complex (MAC) zorgt dus voor lysis van gramnegatieve bacteriën (zie figuur).
Meerdere complement eiwitten vormen samen MAC. Vervolgens bindt het complex aan het
membraan en vormt een porie → verstoring van het membraan (membrane lesions).
Binnen het complement systeem zijn dus meerdere mechanismen/functies/stadia te onderscheiden.
Het systeem wordt getriggerd door pattern recognition, waarna vervolgens protease cascade
amplificatie/C3 convertase wordt ingezet (zie figuur):
