Summary
Samenvatting Gentherapie, kanker en aids - Zelfstudie deeltentamen 2
- Course
- Institution
Aantekeningen voor alle hoorcolleges Gentherapie, Kanker en Aids voor deeltentamen 2 (2019/2020)
[Show more]
Seller
Follow
FFV
Reviews received
Content preview
Gentherapie, Kanker en Aids – Zelfstudie deel 2Artikel 31: How cells process antigens
MHC: Major Histocompatibility Complex
Lymofocyten hebben receptoren die met hoge affiniteit binden aan één type antigen. In een heel
mens zouden er zo’n 108 verschillende antigen receptoren tot expressie komen.
Veel pathogenen veroorzaken infecties in extracellulaire ruimtes (zoals bloedvaten en het lumen).
Om dit te controleren produceert het lichaam wateroplosbare antigen receptoren: de antilichamen.
Deze worden gemaakt door de B-lymfocyten.
Als pathogenen hun ziekte veroorzaken in gastheercellen dan kunnen antilichamen er niet bij.
Geïnfecteerde cellen brengen fragmenten of peptiden van de pathogenen tot expressie op hun MHC-
moleculen. Het complex van parasiet peptiden en MHC-moleculen vormen antigenen die herkend
kunnen worden door cytotoxische T-lymfocyten. Dit complex is dus een signaal dat een cel
geïnfecteerd is.
Macrofagen nemen extracellulair materiaal op en kunnen dit ook presenteren op hun MHC-
moleculen. Deze antigen presenterende cellen verplaatsen zich naar de lymfeknopen waar ze
vervolgens lymfocyten rekruteren voor de immuunreactie. Helper T-lymfocyten herkennen deze
MHC-peptide complexen en gaan vervolgens lymfokines produceren. Dit stimuleert de differentiatie
van het immuunsysteem.
In 1930 werd er gevonden dat een bepaalde locus op chromosoom 17 de primaire determinant was
of een transplantatie van donor naar acceptor muis zou werken. De locus werd H-2 (voor
histocompatibiliteit) genoemd. Deze menselijke moleculen worden ook wel HLA genoemd, voor
Human Leukocyte Antigen. Er zijn wel 100 versies van deze molecuul, waarbij een individu ongeveer
3 tot 6 classes heeft.
Als twee muizen dezelfde klasse MHC-I-moleculen hebben, dan kunnen de T-lymfocyten van de ene
muis de viraal geïnfecteerde cellen van een andere muis herkennen en opruimen (mits het antigen
hetzelfde was). Dit wordt MHC-restricted recognition of antigen genoemd.
Om een immuunreactie te krijgen moeten extracellulaire eiwitten eerst geëndocyteerd worden en in
stukjes gebroken worden door een antigen presenterende cel. Deze peptiden binden vervolgens aan
klasse-II MHC moleculen en worden aan de buitenkant van de cel als een complex gepresenteerd aan
helper T-cellen. Het enodcyteren, afbreken en binden wordt antigen processing genoemd.
Cytotoxische T-cellen vinden viraal geïnfecteerde cellen door naar virale eiwitten op de klasse I MHC
moleculen. Alle peptiden die op MHC gepresenteerd worden komen van eiwitten uit het cytoplasma.
Peptiden op classe-I MHC moleculen zijn peptiden die afkomstig zijn uit de cel zelf. De peptiden op
klasse-II MHC moleculen komen uit het medium waar de cellen in groeien. De meeste peptiden die
gepresenteerd worden zijn dus cel eigen, zelfs als een cel geïnfecteerd is zijn de virale eiwitten die
gepresenteerd worden maar een minimaal deel.
Klasse-I MHC eiwitten bestaan uit een zware en een veel kleinere lichte keten. De moleculen die
binden zijn meestal 8 tot 9 aminozuren lang, dit blijkt de beste lengte om aan de twee pockets van de
gleuf te binden. Daarnaast kunnen ook bepaalde aminozuren geconserveerd zijn (bijvoorbeeld
leucine op positie 2, een ongelade en hydrofoob aminozuur op de laatste positie). De twee uiteindes
en twee of drie extra aminozuren passen dus in afzonderlijke zakjes in de MHC geleuf. De rest van de
peptide wordt niet sterk vastgehouden door MHC.
,Klasse-II MHC eiwitten hebben twee even grote ketens. De klasse II gleuf heeft geen zakjes om de
uiteindes van de peptiden vast te pakken. De meeste binding vindt in het midden van de peptide
plaats. Hierdoor hebben deze peptiden meer variatie in hoe lang ze kunnen zijn (en zijn ze langer dan
klasse-I).
Beide klassen hebben aan de bovenkant een gleuf waar de peptiden in kunnen binden.
Het klasse-I MHC wordt gevormd in het ER. Zonder light chain (B2m) komt de heavy chain niet in de
juiste conformatie. Pas nadat de light chain en nog een peptide gebonden zijn, is MHC ‘goed’
gevouwen en kan het het ER verlaten. Peptides stabiliseren dus de interactie tussen de heavy en de
light chain. TAP (Transporter associated with Antigen Processing) brengen peptiden van het
cytoplasma naar het ER.
Als een cel wordt blootgesteld aan een lymfokine (gammainterferon) verhoogt de cel zijn
proteasome, MHC-molecuul en TAP-expressie. Een bepaald proteasome subeenheid ligt vlak naast
de genen voor MHC en TAP. Deze eenheid resulteert in gekliefde peptiden met terminaal basische of
hydrofobe aminozuren (precies waar de meeste MHC-I aan binden).
Direct nadat ze gesynthetiseerd zijn binden de klasse-II subeenheden aan de invariant chain (of Ii).
Door deze keten is MHC niet in staat om te binden aan peptiden. Daarnaast leidt deze keten het
complex via het Golgi naar endosomen. Zodra het klasse II-Ii complex in endosomen terecht komt
houdt de beweging naar de oppervlakte op voor enkele uren. Nu breken proteases de invariant chain
af. Nu kan MHC binden aan andere peptiden in de vesicle (voornamelijk afkomstig uit de
extracellulaire ruimte).
- Hypothese: nadat de Ii chain is afgebroken, blijven de CLIPs (Class-II associated invatiant
chains) nog gebonden aan MHC. Deze moeten verwijderd worden door DM om een
werkzaam MHC te krijgen, anders blijft MHC in een ongevouwen conformatie.
Sommige MHC-varianten zijn beter in staat om peptiden van pathogenen te binden. De vatbaarheid
voor malaria bij mensen hangt bijvoorbeeld af van de expressie van een klasse-I MHC.
Meerdere virussen zijn instaat om de MHC-expressie te onderdrukken.
- Adenovirus eiwitten binden aan klasse-I-moleculen zodat deze niet op het oppervlakte
komen. Andere remmen de expressie.
- Bepaalde tumorcellen hebben een lage TAP expressie.
Artikel 32: Better Than a Cure
Problemen met geld voor onderzoek naar vaccins krijgen is dat gezonden mensen niet willen betalen
voor een ziekte die ze niet hebben. Hierdoor is het niet lucratief voor farmaciebedrijven om deze
vaccins te maken.
Vaccins zijn op gebied van kost effectiveness veel beter dan bijvoorbeeld antibiotica.
Daarnaast zijn vaccins ongelofelijk veilig. Ook als er een risico is, dan is deze nog veel kleiner dan het
risico die de ziekte zelf met zich mee brengt.
Als in arme landen het aantal kinder sterften afneemt door vaccinaties, dan blijkt ook het
geboortecijfer te dalen: vrouwen hebben minder kinderen als er meer overleven.
Als vaccins op de plekken terecht komen waar ze nodig zijn, kunnen er jaarlijks 2 miljoen levens
gered worden.
Vandaag de dag zijn er maar 20 verschillende vaccins die veel gebruikt worden. Daarnaast zijn er nog
192 vaccin kandidaten geïdentificeerd. Ook bestaande producten moeten nog verbeterd worden: het
vaccin tegen mazelen werkt niet bij kinderen jonger dan 9 maanden. Daarnaast zijn andere vaccins
niet betrouwbaar of werken maar op een klein deel van de populatie. Ook door resistente stammen
lijken deze problemen enkel groter te worden.
,Daarnaast is ook de levering van vaccins een groot probleem. Veel vaccins zijn temperatuurgevoelig.
Hierdoor worden vooral in ontwikkelingslanden de kosten van het afleveren van de vaccins veel
groter (groter dan de kosten van het vaccin zelf).
Een ander probleem is dat veel vaccins meerdere keren gegeven moeten worden voor ze effectief
zijn.
Voor farmaciebedrijven is het een gok of ze vaccins moeten gaan maken: de kosten liggen tussen de
10 en de 100 miljoen omdat vaccins moeilijk te maken zijn. Daarnaast zijn veel ziekte veroorzakers
niet economisch te verantwoorden.
In 1977 zijn de ‘smallpox’ uitgeroeid. Door ‘vaccination day’ is polio van de westerse wereldhelft
uitgeroeid, met de laatste zaak in 1991.
De CVI stimuleert bedrijven om nieuwe en betere vaccins te maken. Zo is er nu een polio vaccin die
bij 37 graden nog stabiel is. Daarnaast worden er ook vaccins gemaakt die meerdere pathogenen
combineren.
In 1798 was Jenner de eerste doktor die mensen vaccineerde met koeienpokken, en minder heftige
versie van de menselijke variant. Typen vaccins:
1. Dode organismen of verzwakte toxines, zo leert het immuunsysteem de stoffen te
inactiveren bij een echte infectie.
a. Bij influenza, pertussis, difterie en tetanus.
2. Subunit vaccins, deze bestaan enkel uit onderdelen van pathogenen.
a. Bij meningitis, pneumonia, hepatitis B en er wordt gekeken of het ook werkt op HIV
en malaria.
3. Altered pathogens, dit wordt gebruikt als er een grotere immuunstimulus nodig is. De
pathogenen zijn levend maar zijn verzwakt (‘attenuated’) zodat ze geen ziekte veroorzaken.
Door genetische modificaties kunnen nu ook onderdelen van pathogenen verplaatst worden
naar andere ‘onschadelijke’ micro-organismen.
a. Bij (oraal) polio, mazelen, mumps en rubella.
4. Conjugaten, worden gebruikt in kleine kindjes als het immuunsysteem nog niet voldoende
werkt. De vaccins bestaan uit bacteriële suikers en eiwit dragers.
a. Bij influenza, pneumococcen en meningococcen.
5. Adjuvant en microspheres, adjuvanten zijn substanties die een immuunreactie opwekken.
a. Bij tetanus
6. Orale vaccins, er wordt een mucosal immuniteit bereikt doordat de pathogenen bij speciale
cellen in de darm komen.
a. Bij polio
7. Naak DNA, blijkt bij muizen te werken tegen malaria en influenza. Het DNA codeert voor een
eiwit wat door het pathogeen wordt vertoond. Gastheer weefsel wordt zo aangezet tot het
produceren van deze eiwitten die het lichaam kan leren herkennen als vreemd.
Veel van de vaccin productie vindt plaats in ontwikkelingslanden (60% van de DPT vaccins). Deze
landen zijn namelijk niet alleen gedreven door winst. Door ontwikkelingsproblemen is de kans wel
groot dat een deel van deze vaccins niet bruikbaar zijn. De WHO heeft richtlijnen opgesteld zodat dit
zo veel mogelijk verkomen kan worden.
Ook worden landen als China en India gestimuleerd geen vaccins meer te kopen van UNICEF maar
deze zelf te gaan maken.
Artikel 33: vaccineren tegen HPV
In 2008 gaat de helft van de Nobelprijs voor de geneeskunde naar Harald zur Hausen (voor werk aan
hpv). Voorheen werd gedacht dat de seksueel overdraagbare baarmoederhalskanker veroorzaakt
, werd door herpes. Hausen slaagt er in aan te tonen dat enkele hpv varianten voorkomen in
baarmoederhalskanker weefsel.
De andere helft van de Nobelprijs gaat naar Barré-Sinoussi en Montagnier voor hun werk aan de
ontdekking van HIV. Zij isoleerde uit lymfeknopen van aids patiënten een nieuw retrovirus.
Doordat de Gezondheidsraad geadviseerd heeft het hpv vaccin op te nemen in het rijksvaccinatie
programma heeft het zichzelf in een moeilijke bocht gewerkt. Moeten zij nu tegen elk nieuw (en
duur) vaccin ja zeggen? De raad heeft een zevental criteria opgesteld waar een vaccin aan moet
voldoen voordat het aan het publiek gegeven mag worden. Hierbij horen onder andere dat de ziekte
ernstig moet zijn en veel moet voorkomen, dat de vaccinatie werkzaam is, het middel niet erger is
dan de kwaal, niet duurder is dan een andere oplossing en moet het een urgent
volksgezondheidsprobleem betreffen.
Baarmoederhalskanker staat niet eens in de top 20 van doodsoorzaken door kanker (met jaarlijks 200
gevallen). Daarnaast treedt er al jaren een daling op van baarmoederhalskanker gevallen. Er is dus
niet echt spraken van een ‘urgent’ volksgezondheidsprobleem.
Daarnaast zijn er enkele complicaties met het hpv vaccin: zo zou het vaccin maar 6 tot 7 jaar werken
en beschermt het niet tegen alle virusstammen.
Artikel 34: een dodelijk rotdeeltje gaat er eindelijk aan
Een derde van alle ziekenhuisopnames in derdewereldlanden is toe te schrijven aan besmetting met
het rotavirus. Er overleiden zo een half miljoen kinderen in dit soort landen aan dit virus. Door
uitdroging (na diarrhee en overgeven). Rotavirus is verantwoordelijk voor 25 miljoen artsbezoeken
en 2 miljoen ziekenhuisopnamen. Het virus is heel besmettelijk, moeilijk te bestrijden en slaat
meestal in de winter toe. Het veroorzaakt darm en maag infecties in jonge kinderen (onder de 2).
Enkel goede hygiëne is niet voldoende. In derdewereldlanden zijn kinderen vaak ondervoed en
hierdoor nog vatbaarder voor het virus.
In 1998 is het RotaShield-vaccin in de VS op de markt gekomen maar een jaar later weer
teruggetrokken wegens bijwerkingen.
Nu zijn er wederom twee vaccins op de markt gekomen (Rotarix en RotaTeq). Beide onderzoeken
gebruikte meer dan 60.000 zuigelingen in vele verschillende landen. Beide verlaagde de
ziekenhuisopnamen met 85 tot 100%. Ook als er diarrhee optreedt is deze bij gevaccineerde
kinderen minder ernstig. Daarnaast was er nu ook geen sprake van ernstige darmafsluitingen.
RotaTeq beschermt tegen 90% van alle infecties, hiervoor zijn drie orale vaccinaties nodig. Het vaccin
is gebasseerd op een relatief onschadelijke variant van het virus wat in runderen wordt aangetroffen.
Op de buitenkant zijn vervolgens eiwitten gezet die het immuunsysteem activeren tegen vier van de
meest voorkomende varianten van het virus.
Het Rotarix vaccin beschermt tegen één (het meest voorkomende) virusvariant. Hier zijn twee orale
vaccinaties nodig.
Artikel 35: Rotavirus vaccins
In 1998 werd het eerste rotavirus vaccin opgenomen in het vaccinatieprogramma van de US. Binnen
9 maanden waren 600.000 kinderen gevaccineerd. Het vaccin bevatte een levende vorm van het
virus. In 1999 rapporteerde de CDC een associatie tussen het vaccin en mogelijk fatale darm
obstructie. RotaShield werd direct teruggetrokken. In ontwikkelingskansen, waar de dood aan
rotavirus 1 op 200 kinderen bedroeg, zou het risico van het vaccin nogsteeds groter zijn dan het risico
van het echte virus.
Nu zijn er twee vaccins bijna klaar voor de markt. Problemen met de echte productie zijn het
terugkrijgen van het geld van de bedrijven (500 miljoen – 1 miljard), wil de overheid wel zo veel geld
uitgeven aan dit soort vaccins? Daarnaast is het de vraag of de orale vaccins met meer één of enkele
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller FFV. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.32. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
73314 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now