Dit is een zeer uitgebreide samenvatting van het eerste deel van de researchminor Pediatric infectious diseases. De samenvatting bevat het deel 'Developing immune system' en 'Pediatric infectious diseases’. Van de overige twee delen is ook een samenvatting beschikbaar.
Complete samenvatting van de modules:
- Developing immune system
- Pediatric infectious diseases
Pagina 1 van 64
, Developing immune system - Pediatric infectious diseases
———————————————————————————————————————————
Onze hele wereld bevat tal van micro-organismen. Niet alle micro-organismen veroorzaken ook
ziekten bij de mens. Micro-organismen die wel schade toebrengen aan het menselijk lichaam en
daardoor een afweerreactie uitlokken heten pathogenen. Pathogenen worden onderscheiden in
vier soorten: bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. Alle pathogenen worden herkent aan
hun antigenen.
Een infectie is een besmetting van een organisme met ziektekiemen, gevolgd door vermeerdering
van de ziektekiemen en een afweerreactie van het organisme. De afweerreactie (met name die van
het aangeboren immuunsysteem) leidt tot een ontstekingsreactie. Een infectie gaat dus gepaard
met ontsteking (zoals bij longontsteking), maar niet elke ontsteking berust op een infectie.
De eerste linie van het afweersysteem is de fysische barrière die wordt gevormd door het epitheel
en de mucosa en zo het interne milieu afscheidt van het externe milieu. Al het epitheel produceert
ook antimibrobiële peptides (AMP) die bacteriën, schimmels en ingekapselde virussen doden
door hun membranen te vernietigen. Lysozym is een enzym dat het membraan van bacteriën
afbreekt. De lage pH ten gevolge van de secreties door zweet- en talgklieren heeft ook een
antimicrobiële functie. De Langerhans cellen die in de huid voorkomen zijn de gespecialiseerde
dendritische cellen van de epidermis. Ook komen er nog gewoon normale dendritische cellen in
de huid voor.
Binnen het immuunsysteem wordt de communicatie tussen cellen voor een belangrijk deel
uitgevoerd door cytokines en chemokines. Een cytokine is een eiwit dat door een cel wordt
uitgescheiden en invloed heeft op het gedrag van andere cellen. Tot de cytokines behoren o.a. de
interleukines (IL-1, IL-2, IL-3 etc.). Chemokines spelen een rol in het aantrekken van cellen van het
immuunsysteem. Ze zorgen dus voor migratie. Bij ontsteking worden op die manier cellen naar de
goede plek geleid. Chemokines functioneren daarmee als een soort postcode voor weefsels.
Chemokines zorgen voor de presentatie van adhesiemoleculen op het endotheel wat leidt tot
in ltratie. Na in ltratie reizen leukocyten vervolgens altijd richting de hoogste concentratie van
chemokines en zo naar het centrum van de in ammatie. De migratie van een cel door het
endotheel het diapedese. Chemokines zorgen voor chemotaxis: het proces waarbij cellen naar de
plaats van infectie verhuizen.
Het gehele immuunsysteem kan op twee manieren worden ingedeeld. De eerste indeling berust
op het onderscheid tussen aangeboren (innate) en verworven (acquired) afweer. De aangeboren
afweer komt bij een infectie als eerste in actie. De aangeboren immuunrespons heeft drie
algemene kenmerken:
- Snelle respons (minuten/uren)
- Herkenning van globale patronen zoals componenten van het celmembraan
- Geen geheugenfunctie
Het verworven immuunsysteem heeft een respons die pas na 5-7 dagen is opgestart, is speci ek
tegen één antigeen gericht en heeft een geheugenfunctie waardoor je na een eerste infectie
immuun bent. Het verworven immuunsysteem wordt gevormd door de T- en B-lymfocyten.
De tweede manier om het immuunsysteem te verdelen is het onderscheid in de cellulaire en
humorale afweer. Tot de cellulaire afweer behoren alle cellen met een functie in het
immuunsysteem. Tot de humorale afweer behoren alle eiwitten en sto en die zijn opgelost in de
lichaamsvloeisto en (de humeri).
Pagina 2 van 64
fi fi ff fl ff fi
, Innate immuunrespons
Het gewenste e ect van het aangeboren immuunsysteem is om een staat van ontsteking te
induceren. In ammatie heeft vijf kenmerken, te weten rubber (roodheid), calor (warmte), dolor
(pijn), tumor (zwelling) en functio laesa (functieverlies). In ammatie begint bij het afscheiden van
cytokines en chemokines door cellen van het immuunsysteem (meestal de macrofaag) in reactie
op een pathogeen. Vervolgens verloopt de ontsteking in vier fasen:
1. Hyperemie: Een toegenomen doorbloeding door vasodilatatie. (Bijvoorbeeld door histamine)
2. Exsudatie: De permeabiliteit van de vaatwand gaat omhoog en vocht met eiwitten van de
humorale afweer lekt het weefsel in.
3. In ltratie: Leukocyten verlaten de bloedbaan in reactie op chemokines die op de plaats van
infectie door immuuncellen zoals macrofagen worden afgegeven.
4. Proliferatie: Tenslotte wordt het pathogeen geëlimineerd en herstelt het weefsel weer.
Bij het proces van in ammatie starten dendritische cellen het verworven immuunsysteem op door
antigenen van het pathogeen naar het lymfestelsel te transporteren.
Bij de aangeboren afweer moet het immuunsysteem de schadelijke prikkel eerst herkennen. De
leukocyten herkennen moleculen aan de pathogen associated molecular patterns (PAMPs) of de
lichaamseigen damage associated molecular patterns (DAMPs). Deze sto en binden aan een
pattern recognition receptor (PRR) en activeren zo het immuunsysteem. Doordat de macrofaag
uiteindelijk met allerlei receptoren aan het pathogeen gebonden is, ontstaat er receptor
gemedieerde endocytose. In de macrofaag komt het pathogeen dan terecht in een fagosoom.
Een voorbeeld van PRR’s zijn bijvoorbeeld de Toll-like receptors (TLRs) die macrofagen bezitten.
Van de familie van TLRs bevinden sommigen zich op het celmembraan en anderen bevinden zich
intracellulair om gefagocyteerde producten te bestuderen. Intracellulaire TLRs herkennen het
verschil tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde nucleïnezuren.
Macrofagen vormen vaak de cellen die de immuunrespons starten. Zij zijn resident in de weefsels
aanwezig en wanneer zij met hun receptoren een pathogeen herkennen (en fagocyteren) scheiden
ze de cytokines en chemokines uit die een immuunrespons opstarten. Dendritische cellen hebben
grotendeels dezelfde functie als macrofagen met als verschil dat zij na fagocytose van het
pathogeen afreizen naar het lymfesysteem voor activatie van het verworven immuunsysteem.
Naast macrofagen kunnen ook mestcellen de immuunrespons opstarten.
NOD-like receptoren (NLRs) zoals NOD1 en NOD2 zijn ook in het cytoplasma van de macrofaag
aanwezig. Deze receptoren nemen producten waar van de intracellulaire afbraak van
gefagocyteerde pathogenen. Een in ammasoom is een eiwitcomplex dat wordt gevormd door
bepaalde NOD-like receptoren en eiwitten genaamd caspases. In ammasomen versterken de
reactie van het aangeboren immuunsysteem door de productie van IL-1-beta te verhogen. Een
in ammasoom maakt bij contact met een pathogeen dus extra IL1ß en dit IL1ß bindt vervolgens
weer aan de macrofaag en versterkt zo de mate van activatie.
De cytokines IL-1, IL-6 en TNF-alfa verhogen in het geval van infectie de lichaamstemperatuur
waarbij koorts ontstaat. Dit komt omdat cytokines aanhechten in de hypothalamus en op spier- en
vetcellen om het metabolisme te veranderen. Cytokines en andere moleculen die koorts induceren
heten pyrogenen. Gemiddeld genomen helpt een verhoogde lichaamstemperatuur in de afweer,
omdat de meeste pathogenen langzamer groeien en vermenigvuldigen bij hoge temperaturen, en
omdat het verworven immuunsysteem juist potenter is bij hoge temperaturen.
IL6 verandert de verhouding van de in het serum opgeloste eiwitten. Dit komt omdat het de
productie hiervan in de hepatocyten beïnvloedt. Deze reactie heet de acute-fase reactie met
acute-fase-eiwitten. C-reactive protein of CRP is een acute-fase eiwit. Dit eiwit is sterk verhoogd
bij een (bacteriële) infectie. CRP bindt aan pathogenen en werkt dan als een opsonine (voor
opsonisatie). CRP is hierdoor onderdeel van de klassieke route van complementactivatie. Het
CRP is verhoogd bij een bacteriële infectie, bij een maligniteit en bij reumatische ziektebeelden.
Pagina 3 van 64
flfi fl ff fl fl fl fl ff
, Een andere cellulaire
component van het innate
immuunsysteem is de
natural-killercel. Deze witte
bloedcel komt qua werking
in grote lijnen overeen met
de cytotoxische T-cel. De
NK-cel dood geïnfecteerde
lichaamscellen nadat zij
een lichaamsvreemde stof
presenteren op hun MHC1
moleculen. Daarnaast dood
de NK-cel tumorcellen die
herkent worden doordat ze
te weinig MHC1 tot
expressie brengen. De NK-
cel zorgt voor lysis van de
geïnfecteerde cel (het kapotmaken van het celmembraan) of zet aan tot apoptose van de cel.
Als een virus een cel infecteert, gebruikt het zijn gastheer om het virale genoom te transcriperen,
te transleren en te repliceren. Er zijn dan virale nucleïnezuren in het cytoplasma aanwezig.
Menselijke cellen hebben sensoreiwitten in het cytoplasma die deze virale nucleïnezuren
herkennen en hier een afweerrespons tegen starten. Deze respons resulteert in de productie van
speci ek cytokines: type 1 interferons of ook wel gewoon interferon. Interferon beperkt de virale
replicatie door de geïnfecteerde cel en signaleert cellen in de omgeving om hetzelfde te doen.
Omdat elke cel geïnfecteerd kan worden, kan elke cel interferon en de bijbehorende receptor
Pagina 4 van 64
fi
, maken. Interferons hebben de
afkorting IFN. De bekendste
is IFN-beta. Interferons
werken zowel autocrien (op
zichzelf) als paracrien (in de
omgeving). Bij een hevige
infectie zijn de interferons ook
in het bloed waar te nemen.
Naast dat interferons de
replicatie van viraal genoom
beïnvloeden, zorgen ze ook
voor veranderingen die de cel
vatbaarder maken voor een
aanval door NK-cellen. Als
IFN-alfa of IFN-beta bindt aan
de interferon-receptor van
circulerende NK-cellen,
worden deze NK-cellen geactiveerd en richting de infectie getrokken.
Natural killer cellen hebben twee verschillende functies. De eerste functie is het doden van
geïnfecteerde cellen. Dit voorkomt dat het virus zich naar andere gastheercellen kan verspreiden.
De tweede functie van deze cellen is het behouden of verergeren van de in ammatie. Hiervoor
scheiden de NK-cellen cytokines uit die inwerken op de aanwezige macrofagen. Dit cytokine is
IFN-y of ook wel type II interferon. Als reactie hierop worden de macrofagen actiever in het
fagocyteren van virale deeltjes en micro-organismen en scheiden de macrofagen hun pro-
in ammatoire cytokines uit. De cytokine die macrofagen uitscheiden om NK-cellen aan te trekken
is IL12.
Om te voorkomen dat NK-cellen lichaamseigen cellen beschadigen, worden NK-cellen pas actief
als zij in heel intiem contact zijn met één geïnfecteerde cel. Hierdoor kan een NK-cel maar 1
geïnfecteerde cel per keer aanpakken. Om de NK-cel uit zijn geïnhibeerde stand te halen is een
grote combinatie van activaties door de geïnfecteerde cel nodig. De plek waar de twee cellen
d.m.v. receptoren informatie met elkaar uitwisselen heet de NK-cel synaps.
Het complementsysteem is de humorale component van het
innate immuunsysteem. Het complementsysteem bestaat uit de
complementeiwitten die gemaakt worden door de lever. Het
complementsysteem heeft drie functies:
1. Induceren van in ammatie.
2. Opsonisatie (het labelen van pathogenen zodat ze vatbaarder
zijn voor o.a. fagocytose).
3. Lysis via het membrane attack complex.
Het complementsysteem kan op drie verschillende manieren
worden geactiveerd:
1. Alternatieve route: Contact met het oppervlakte van het
pathogeen start de complementcascade. Zo kan het
complementsysteem ook al zijn werk doen voordat er een
verworven respons is.
2. Lectine-manose route: De stof lectine bindt aan speci eke
koolhydraten die aanwezig zijn op het pathogeen. Hiervoor
moet de lever in reactie op cytokinen wel eerste de stof manode-binding lectin produceren.
Dat is onderdeel van de acute fase respons.
3. Klassieke route: Antisto en binden aan het pathogeen en aan het Fc-gedeelte van het antistof
binden de complementfactoren.
Via alle drie de routes van complementactivatie, wordt uiteindelijk het enzym C3-convertase
geactiveerd. Dit enzym splitst C3 in C3a en C3b. Het complementeiwit C3a veroorzaakt een lokale
ontstekingsreactie. Door het verhogen van de permeabiliteit kunnen oplosbare factoren en cellen
(fagocyten) beter bij de ontstekingshaard komen. C3b bindt aan receptoren op fagocyterende
cellen, waardoor pathogenen makkelijker kunnen worden gefagocyteerd. Dit komt omdat C3b een
Pagina 5 van 64
fl fl ff fi fl
, deel heeft dat aan het pathogeen
bindt en een deel heeft dat aan de
fagocyterende cel bindt. De receptor
op de macrofaag die voor
fagocytose bindt aan C3b is CR1 of
complement receptor 1.
Daarnaast kan C3b inden aan C3-
convertase om een C5-convertase te
produceren. C5-convertase splijt C5
in C5a en C5b. C5a trekt net als C3a
immuuncellen naar de infectie en
induceert dus in ammatie. C5b trekt
meer complementproteïnen aan (C6-
C9) die samen een porie vormen in
het celmembraan van het pathogeen
om deze te doden. Dit heet lysis
middels vorming van het membrane
attack complex. Met membrane
attack complex werkt tegen gram-
negatieve bacteriën.
Pagina 6 van 64
fl
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller GNKsamenvatting. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $10.71. You're not tied to anything after your purchase.
