Class notes
Dictaat Toxicologie
- Course
- Institution
In dit document worden alle colleges van Toxicologie samengevat. Het bevat de belangrijkste informatie die nodig is voor het tentamen, met afbeeldingen ter illustratie.
[Show more]
Seller
Follow
fleurvdende
Reviews received
Content preview
Dictaat ToxicologieCollege 1: Introductie geneesmiddelveiligheid
De toxiciteit van geneesmiddelen is afhankelijk van de dosis. Als de dosis hoog genoeg is, kan
toxiciteit optreden. Hierbij is er een verschil tussen acute en chronische toxiciteit.
Adverse Drug Reactions (ADR) zijn ongewenste bijwerkingen van geneesmiddelen. Dit is dan ook een
groot probleem voor de geneesmiddelontwikkeling.
In de preklinische fase van geneesmiddelontwikkeling, worden de veiligheid en biologische
werkzaamheid van geneesmiddelen getest in proefdiermodellen. Hierbij wordt het product
grootschalig aangemaakt. Er zijn meestal nog rond de 100 kandidaat geneesmiddelen, met een
slagingskans van 11%. De preklinische fase kan tot 3 jaar duren.
Soorten toxiciteit
Toxiciteit Definitie Voorbeeld
On-target of mechanisme- Toxiciteit als gevolg van de modulatie van het Statines, EGFR
gerelateerde toxiciteit. primaire farmacologische doelwit (bijv. inhibitors.
receptor, enzym) in hetzelfde weefsel of niet.
Off-target farmacologie. Bijwerkingen als gevolg van de interactie van Terfenadine &
het geneesmiddel met andere doelen dan het hERG-kanaal
beoogde therapeutische doelwit. effecten.
Hypersensitiviteit & Overgevoeligheid verwijst naar ongewenste Penicilline.
immunologische reacties reacties die worden veroorzaakt door het
normale immuunsysteem. Het stofje wordt
dan als vreemd gezien.
Bio-activatie naar reactieve De biologische omzetting van een Acetaminophen
intermediairen. geneesmiddel in een toxische metaboliet, wat (paracetamol).
vaak resulteert in orgaan- of
weefselspecifieke toxiciteit.
Idiosyncratische toxiciteit Zeldzame toxiciteiten waarvan wordt Nevirapine,
aangenomen dat ze de unieke gevoeligheid Isoniazid
van getroffen individuen vertegenwoordigen.
Deze toxiciteit is niet te voorspellen.
Geneesmiddelen of geneesmiddelmetabolieten kunnen leiden tot effecten. Dit kunnen acute
effecten, midden-termijn effecten of lange-termijn effecten (kanker, allergieën, veroudering) zijn.
Frequentie/ernst van een ADR = f1 ([drug]) + f2 (chemie geneesmiddel) + f3 (biologie individu).
,Dosis-effect relaties in toxicologie
Metingen die worden gebruikt om de onderliggende principes van toxicologische kennis over de
causale relatie tussen blootstelling en effect te begrijpen:
• NOEL = no observable effect level
o Dosis waarbij geen (schadelijk) effect te zien is.
• NOAEL = no observable adverse effect level
o Dosis waarbij nog geen schadelijk effect is.
• LOEL = lowest observed effect level.
o Dosis waarbij het eerste effect te zien is.
• LOAEL = lowest observed adverse effect level.
o Dosis waarbij het eerste schadelijke effect te zien is.
• LD50 = dosis waarbij 50% van de test organismen dood gaan.
• TD50 = dosis waarbij 50% van de test organismen toxiciteit laten zien.
• TC50 = concentratie waarbij 50% van de test organismen toxiciteit ondergaan.
Chemie van geneesmiddel
Een groot probleem in de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn niet-specifieke interacties.
o Therapeutische medicijnontwikkeling optimaliseert de structuur voor bepaalde receptoren:
specificiteit is het doel.
o Bijwerking: elke receptor of metabolische route kan worden aangetast als de structuur
toevallig past: niet-specifieke interactie is het probleem.
Type toxicologie studies:
• Single-dose and Sub-acute Toxicity Studies
o Opzoeken wat de dosering is waarbij acute toxiciteit optreedt.
• Repeat-dose Toxicity Studies
o Elke dag bloostellen aan geneesmiddelen, na bijv. 90 dagen kijken hoe het organisme
eraan toe is.
• Development and Reproduction Toxicity Studies
o Heeft een stof invloed op de ontwikkeling van het organismen?
• Etc.
Probleem: dit moet allemaal worden uitgevoerd in proefdieren.
Biologie van individuen
Er is genetische variabiliteit onderling een populatie, waardoor verschillende
geneesmiddelenresponsen optreden.
,College 2: Lever toxiciteit
De lever is waarschijnlijk het meest voorkomende doelorgaan van toxiciteit in preklinisch
toxicologisch onderzoek. Geneesmiddel geïnduceerde levertoxiciteit is een belangrijke oorzaak van:
1. Het mislukken van de ontwikkeling van geneesmiddelen.
2. Bijwerkingen.
Fysiologie van de lever
Als een stof oraal wordt ingenomen komt dit via de maag in
de darmen. Daar worden stoffen opgenomen en verzameld,
waarna ze via de lever portader de lever direct binnen
komen. In de lever wordt het verwerkt. Via de leverslagader
komt zuurstofrijk bloed binnen. Het bloed dat vanuit de lever
slagader en portader binnenkomt, wordt afgevoerd via de
leverader (zuurstofarm bloed).
Lever lobben zijn de kleinste functionele eenheden van de
lever. Deze vormen netwerk van cellen waarbij het bloed dat
binnenkomt (via slag- en portader) wordt gemengd en langs
de cellen naar de centrale ader stroomt. Vanaf daar komt het
bloed weer samen in de lever ader. Het groene vat is de
galgang, die galzouten afvoert naar de darmen.
De belangrijkste cel is de lever hepatocyte. Het bloed
van de portader en slagader komt samen en stroomt
via de hepatocyten naar de centrale ader. Doordat het
zuurstofgehalte van het bloed steeds meer afneemt
richting de centrale ader, ontstaan er zones met
verschillende enzym expressie en dus verschillend
geneesmiddelmetabolisme. Zone 1 is het meest
zuurstofrijk, zone 3 het meest zuurstofarm.
Er zijn niet alleen hepatocyten, maar ook:
• Endotheelcellen: Vormen het bloedvat tussen de verschillende levercellen. Ze hebben kleine
raampjes (fenestrae) die zorgen dat het bloed direct naar de hepatocyten kan stromen.
• Kupffer cellen: Dit zijn immuuncellen die bacteriën (die terecht komen in de leverportader
vanuit de darmen) goed kunnen afvangen. Kupffer cellen zitten op de endotheelcellen en
spelen een belangrijke rol bij toxiciteit.
• Bile canaliculi: Dit zijn verbindingsstukjes tussen de hepatocyten, die zorgen voor de
transport van galzouten met gekoppelde stoffen naar de bile duct.
Hepatocyten liggen in een rijtje vanaf de kant waar het bloed binnenstroom tot aan de leverader.
Deze hepatocyten zitten aan elkaar en kunnen een galgangetje vormen.
, Hepatocyten bevatten veel ruw endoplasmatisch reticulum, golgi-apparaten en veel mitochondriën.
De mitochondriën zijn nootzakelijk voor het leveren van energie voor de activiteit van de lever.
Hoofdredenen dat de lever een doelorgaan voor toxiciteit is:
• Er stroomt een grote hoeveelheid bloed door de lever, waardoor hoge concentraties
(toxische) stoffen binnenkomen.
• Veel van deze stoffen komen in het bloed terecht via de darmen (first-pass effect).
• In de lever is een hoge metabolische activiteit: fase 1, 2 en 3 xenobiotica metabolisme.
• Hoge consumptie van zuurstof door mitochondria. Bij schade aan mitochondria, daalt
hoeveelheid ATP en kan de cel zijn functie niet meer uitvoeren.
• Uitscheiding van endogene stoffen, zoals galzouten. De opstapeling van deze ongewilde
stoffen kan leiden tot toxische substanties.
Samenvatting tot nu toe:
• Lever is het meest kritische doelorgaan voor door geneesmiddelen veroorzaakte
bijwerkingen.
• De lever hepatocyte is de centrale levercel die betrokken is bij het metabolisme en de
uitscheiding van xenobiotica.
• Lever bevat ook andere celtypen die samen niet-parenchymcellen worden genoemd:
endotheelcellen, Kupffer-cellen, stellaatcellen.
• Al het bloed uit de darmen zal eerst de lever passeren, wat zorgt voor een hoge blootstelling
van de lever aan medicijnen na orale blootstelling.
• De lever is het orgaan met de hoogste xenobiotische metabolisme-activiteit.
Soorten levertoxiciteit
Typen levertoxiciteit:
• Acute levertoxiciteit kan optreden binnen dagen of weken.
• Chronische levertoxiciteit kan optreden in maanden of jaren.
• Idiosyncratische levertoxiciteit. Het mechanisme is niet helemaal bekend. Treedt op bij
sommige individuen en is niet gerelateerd aan de dosis.
DILI = Drug-induced liver injury
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller fleurvdende. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $4.28. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
67474 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now