College:
HC 1 Laboratoriumonderzoek
HC 2 De mens als proefdier
HC 3 Juiste dosis antikankermedicijnen
HC 4 Geschiedenis wetenschap
HC 5 Gemetastaseerd melanoom
HC 6 Virussen bij baarmoederhalskanker
HC 7 Oncolytische virussen: pancreaskanker
HC 8 Euthanasie: de praktijk
HC 9 Euthanasie: cijfers en debat
HC 10 Euthanasie: dilemma’s
VO:
VO 1 Literatuur systematisch review
VO 2 Klinische casus
VO 3 Beslissingen rond levenseinde
ZO:
ZO 1 Melanoom
ZO 2 Baarmoederhalskanker
ZO 3 PICOS
1
,HC 1 Laboratoriumonderzoek
Geneesmiddelenontwikkeling
Farmacologische voorwaarden
• Werking versus bijwerkingen: de effectiviteit moet opwegen tegen de bijwerkingen (nadelen)
• Toediening: hoe kan het middel het makkelijkst worden toegediend? (liefst zo makkelijk
mogelijk; bijvoorbeeld oraal)
• Dosis: kun je een klinisch toepasbare dosering ontwikkelen?
o Opname, biologische beschikbaarheid, lengte halfwaardetijd etc. moeten voldoende
zijn.
Organisatorisch
• Kliniek: de academie focust zich op de volksgezondheid en heeft klinische expertise.
• Industrie: heeft de biochemische expertise en richt zich op de financiën en de markt (patent,
opbrengst, marktpositie).
Type bindingsplaatsen
Klassieke bindingsplaatsen Ongewone bindingsplaatsen
Receptoren Cytoskelet
Enzymen (tyrosine kinases) DNA
Ionkanalen RNA
Transporter eiwitten
Receptoren en enzymen zijn de meest voorkomende targets voor anti-oncologische middelen.
Tyrosine kinases spelen namelijk een belangrijke rol in de celgroei, wat je als arts wilt remmen.
De speurtocht naar het geneesmiddel
Tegenwoordig is er een flowchart ontwikkeld met een ontdekkingsfase, preklinische fase en de
commerciële fase. De stappen luiden als volgt:
1. Therapeutic Concept
In deze fase wordt de ziekte bepaald, waarop de onderzoekers zich willen gaan richten. Een
zeldzame ziekte zal hierbij minder aandacht krijgen, omdat dat qua baten voor de industrie
onvoldoende is. Er wordt dus een therapeutisch concept opgesteld, op basis waarvan een
geneesmiddel wordt gezocht.
2. Target Selection
In de volgende fase wordt de veroorzakende factor van de gekozen ziekte onderzocht. Als het
fenotype van een ziektebeeld bijvoorbeeld ontstaat door een defect in een bepaalde receptor, dan
wordt er nu naar die receptor gezocht. Er wordt tevens gezocht naar eventuele aangrijpingspunten
voor farmaca, oftewel bindingsplaatsen voor het nieuwe medicijn. De identificatie van de
bindingsplaatsen vindt plaats aan de hand van pathofysiologisch en farmacologisch onderzoek.
3. Target Validation
Als er dan een oorzakelijke factor of bindingsplaats gevonden is, dan moet er nog wel gecontroleerd
worden, of deze factor wel degelijk de oorzaak van het ziektebeeld is. Die controle wordt in deze fase
uitgevoerd. Dit kan met onderzoek aan cellijnen gebeuren. Als een bepaald gendefect bijvoorbeeld
als oorzakelijk factor wordt beschouwd, dan kan een cellijn gecreëerd worden met dat specifieke
gendefect (transgeen: gen(defect) implanteren; andere optie = knock out: gen deletie). De effecten
op de cellen kunnen dan bestudeerd worden. Als de effecten gelijk zijn aan die van de onderzochte
ziekte, dan is de oorzakelijke factor gevalideerd. Zodra de eerste drie fases met succes zijn afgerond,
dan kan er aandacht besteed worden aan het zoeken naar een farmacon.
2
, 4. Lead Finding
In deze fase wordt uit een databank van vele stoffen gezocht naar enkele mogelijke kandidaten. Bijna
altijd wordt daarbij gebruikgemaakt van de ‘small molecule library’. Kleine moleculen uit deze
databank (verzameld in het verleden) worden in vitro getest op hun functie bij de onderzochte
ziekte. Zo’n honderdduizend tot een miljoen stoffen worden automatisch (via ‘high throughput
screening’; HTS) getest, waarna een tot drie kandidaatstoffen (‘lead compounds’) zullen overblijven.
Deze fase kan wel vier tot vijf jaar in beslag nemen.
Het gebruik van antilichamen als geneesmiddelen vormt een uitzondering op het gebruik van de
‘small molecule library’. Antilichamen zijn zeer specifiek, hebben een hoge affiniteit voor hun
bindingsplaats, geven minder kans op bijwerkingen en hebben tegenwoordig steeds meer
toepassingen. Jammer genoeg zijn ze oraal slecht of niet beschikbaar en kan er een immuunreactie
optreden, die de efficiëntie van de antilichamen kan remmen.
5. Lead Optimization
In deze fase worden de ‘lead compounds’ geoptimaliseerd, bijvoorbeeld qua specificiteit en affiniteit
voor de bindingsplaats. Het resultaat van deze fase is een kandidaatmedicijn, dat nu ook in vivo
onderzocht moet worden.
6. Preclinical Development TENTAMEN VRAAG
In deze fase wordt de farmacokinetiek onderzocht met behulp van proefdieren. Ook deze fase kan
vier tot vijf jaar in beslag nemen. Er wordt een karakterisatie gemaakt van de effectiviteit en de
toxiciteit van het middel. Ook zijn de bepalingen van de juiste dosering en de therapeutische breedte
van belang. Diermodellen zijn nog altijd nodig, omdat de farmacokinetiek, effectiviteit en toxiciteit
anders lastig te voorspellen is (in vitro is een organisme nog niet goed na te bootsen).
7. Clinical Development
In deze fase wordt het middel in de kliniek, oftewel op patiënten en vrijwilligers, getest. Een fase I-
studie is de eerste toepassing van een ‘lead compound’ op mensen. Dit mag alleen uitgevoerd
worden bij patiënten, voor wie er geen standaardbehandelingen meer zijn. Deze patiënten zijn dus
‘uitbehandeld’ en krijgen op deze manier nog verschillende behandelopties aangeboden, die niet
‘evidence based’ zijn. In deze fase kan er gekeken worden naar de bijwerkingen en het optimaliseren
van de dosis. Wanneer blijkt dat het middel veel bijwerkingen geeft, kan er eventueel nog
aanpassingen worden gedaan.
8. Regulatory Approval and Registration
Het middel moet uiteindelijk goedgekeurd en geregistreerd worden. Pas daarna mag het op de markt
verschijnen voor gebruik.
HC 2 De mens als proefdier
Er zijn conflicterende belangen als een patiënt meedoet aan een onderzoek:
• Patiënt versus proefpersoon
• Individu versus populatie
• Hulpvraag versus hypothese toetsen
• Behandelen versus wetenschappelijke kennis vergaren
Normering onderzoek met mensen
Er zijn door de jaren heen verschillende verdragen opgesteld om patiënten die gebruikt worden voor
onderzoek te beschermen. Een goed voorbeeld is de neurenbergcode (1947). In de tweede
wereldoorlog werd er zonder toestemming onderzoek gedaan op gevangenen en Joden. Om dit te
voorkomen in de toekomst (heden) is er een verdrag opgesteld dat patiënten pas voor onderzoek
gebruikt mag worden nadat hij / zij een vrijwillige, geïnformeerde toestemming heeft gegeven.
3
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller judithbus. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $3.23. You're not tied to anything after your purchase.
