Summary
Samenvatting Immunologie Prof. Matthys
- Course
- Institution
Uitgebreide samenvatting van het vak Immunologie, deel Prof. Matthys
[Show more]
Seller
Follow
cedricbauters
Reviews received
Content preview
T-cel maturatie, activatie en differentiatie 1-7 Maturatie van T-cellen in de thymus
Positieve en negatieve selectie, en experimentele evidenties
Activatie van T-cellen: biochemische veranderingen en co-stimulatorische moleculen
Superantigenen,
Ontwikkeling van effector en geheugen cellen,
Verschillende types TH-cellen
T cellen
Maturatie van T-cellen in de thymus
Een belangrijke eigenschap van T-cellen in de herkenning van antigenen is hun MHC-restrictie,
d.w.z. T cellen herkennen antigenen alleen wanneer deze laatsten worden aangeboden door MHC
moleculen. Dit is een belangrijk verschilpunt met B-cellen. Niet alleen de activatie, maar ook de
maturatie van T-cellen blijkt MHC-afhankelijk. De voorlopers van de T-cellen, met name de
progenitor T cellen (pro-T-cell) ontstaan in het beenmerg en migreren naar de thymus voor maturatie
(de migratie is op dag 11 van de dracht bij muizen en op 8-9 weken bij de mens).
Wanneer een pro-T-cel in de cortex van de thymus aankomt heeft ze geen klassieke merkers en zijn
dubbel negatief (DN1 en DN2) voor CD4 of CD8. Ze hebben ook nog geen T-cel receptoren (TCR),
en evenmin expressie van RAG-1 en RAG-2 die noodzakelijk zijn voor de gen-reorganisatie. Ze zijn
wel Thy-1 (=CD90, een transmembraan-gebonden eiwit dat belangrijk is bij de activatie van T-cellen)
positief. Gedurende de vroege maturatiefase krijgen de pro-T-cellen expressie van c-Kit (= receptor
voor stamcel-groeifactor ook wel CD117 genoemd), CD44 (een adhesie- en ook pro-inflammatoir
molecule voor de beweging van T-cellen van de cortex naar de medulla) en CD25 (de -keten van de
IL-2 receptor). Gedurende deze periode proliferen de thymocyten maar hebben ze nog geen TCR
(thymocyte is een algemene term die gebruikt wordt voor T-cellen die zich nog in een
ontwikkelingsfase in de thymus bevinden). Op het einde van de vroege fase verdwijnt c-kit en
verliezen de thymocyten aan expressie van CD44.
Een beperkt aantal van de thymocyten (<5%) gaat rond dag 14 de TCR tot expressie brengen
alsook het ganse CD3 complex. In tegenstelling met de klassieke T-cel (met de TCR) blijven de
T-cellen negatief voor CD4 en CD8. Vanaf de geboorte daalt hun aantal in de thymus.
De meeste T-cellen volgen de T-cellijn. Deze thymocyten ondergaan eerst gen-reorganisatie van
de -keten van de TCR om te gaan naar een bepaald type T-cel te gaan die een bepaald type TCR gaat
vormen. Liganden die in de thymus aanwezig zijn prikkelen deze pre-TCR met als gevolg:
1. overleving van de thymocyten met een volwaardige TCR keten.
1
,2. het stoppen van de TCR -genreorganisatie (allelische exclusie).
Alle T-cellen die hieruit komen, hebben identieek dezelfde -keten en gaan beginnen prolifereren. Bij
de T-cellen met dezelfde -keten komt nu een verschillende -keten, omdat RAG-genen deze -keten
gaan herrangschikken. De ontwikkeling van het CD4 +CD8+ dubbel positief stadium volgt hierop door
het tot expressie komen van de CD4- en CD8-coreceptoren.
De dubbel positieve (DP) thymocyten ondergaan intensieve proliferatie vóór dat de reorganisatie van
de genen die voor de -keten coderen plaats vindt. Dit is belangrijk om tot een grote diversiteit van T
cellen te komen met een welbepaalde TCR keten en verschillende -ketens. De gen-reorganisatie
en expressie van de TCR -keten begint pas rond dag 17 van de dracht (muizen). Het zijn deze DP
thymocyten die het proces van positieve en negatieve selectie ondergaan, om uiteindelijk tot mature
CD4+ of CD8+ T-cellen te komen.
T-cel maturatie kan ook in vitro bestudeerd worden door stamcellen uit het beenmerg in cultuur te
brengen met de gepaste liganden en groeifactoren o.a. IL-7. Afhankelijk van de aan- of afwezigheid
van de NOTCH1-receptor worden respectievelijk T-cellen of B-cellen in de cultuur gevormd.
Positieve en negatieve selectie, en experimentele evidenties
De gen-reorganisatie van de TCR creëert een enorme diversiteit. In theorie zouden er op die manier
meer dan 1015 T-cellen kunnen ontstaan die zowel vreemde als eigen peptiden herkennen al/dan niet
aangeboden door eigen of vreemde MHC moleculen. Het immmuunstelsel heeft echter maar nood aan
T-cellen die vreemde eiwitten kan herkennen die aangeboden worden door het eigen MHC complex.
Het organisme beschikt over een proces om alleen deze laatste groep van T-cellen te selecteren. Dit
proces wordt positieve en negatieve selectie genoemd.
Positieve selectie van thymocyten betekent een selectie van dié thymocyten die met hun TCR kunnen
binden aan eigen MHC moleculen. De anderen sterven af door apoptosis. Dit proces wordt ook wel de
“MHC restrictie” genoemd.
Negatieve selectie betekent eliminatie van dié thymocyten die met hun TCR met hoge affiniteit
binden aan eigen MHC (alleen) of aan eigen peptiden aangeboden door het eigen het MHC complex.
Dit proces wordt ook wel “centrale tolerantie” genoemd.
Positieve selectie heeft plaats in de cortex van de thymus en gebeurt in nauw contact met de corticale
thymus epitheliale cellen (cTEC) die continu MHC moleculen tot expressie brengen en peptiden
2
,presenteren. De immature thymocyten binnen een welbepaalde kloon met een welbepaalde TCR -
keten blijven hun genen, die coderen voor de TCR -keten, herschikken. Dit vergroot de kans van een
thymocyte om met hun TCR een MHC te vinden waaraan het kan binden om op die manier
positief geselecteerd te worden. Door positieve selectie worden er een aantal thymocyten geselecteerd
die ‘lichtjes’ binden op de cTEC’s en nadien verder matureren tot volwaardige CD4 + of CD8+ T-
cellen. De gematureerde CD4 + of CD8+ T-cellen migreren verder naar de periferie. Thymocyten die
met te hoge aviditeit binden aan deze MHC–eigen-peptide-complexen moeten geëlimineerd worden
door negatieve selectie wil men auto-immuniteit voorkomen. De negatieve selectie gebeurt in de
medulla van de thymus m.b.v. medullaire thymus epitheliale cellen (mTEC) en dendritische cellen.
De mTEC’s en dentritische cellen zijn AIRE+ (auto-immune regulation), dit is een gen dat er voor
gaat zorgen dat deze cellen via hun MHC klasse I en klasse II moleculen alomvertegenwoordigende
eigen eiwitten presenteren. Bovendien zijn er ook thymocyten die geen MHC–eigen-peptide-
complexen gaan herkennen waardoor deze thymocyten gaan afsterven door apoptosis.
Een klein deel van de thymocyten zal ontwikkelen tot regulatorische T-cellen (T REG) met een
typerende FoxP3-transcriptiefactor en CD4 +CD25high fenotype. TREG-cellen hebben de mogelijkheid
om andere T-cellen te inhiberen en kunnen dit in het algemeen op 4 mogelijke manieren doen:
1. TREG-cellen staan vol met IL-2R waardoor alle IL-2 moleculen in de buurt als het ware
worden weggezogen met als gevolg dat de effector T-cel niet meer kan groeien en werken.
2. Door het produceren van inhibitorische cytokinen o.a. TGF en IL-10.
3. Door het inhibitie van antigen-presenterende cellen waardoor het aantal MHC klasse II
moleculen sterk daalt.
4. TREG-cellen geven rechtstreeks een apoptotisch signaal aan de T-cellen.
Het experimenteel bewijs dat in de thymus, alleen die T-cellen matureren die een TCR hebben voor
antigenen die gepresenteerd worden door het juiste haplotype van de stromale thymuscellen werd
geleverd door R. Zinkernagel en medewerkers (zie figuur). Het bewijs van positieve selectie van
CD4/CD8 door MHC restrictie van respectievelijk MHC-II/MHC-I werd geleverd door Ada
Kruisbeek en medewerkers (in vitro studies), alsook door onderzoekers die gebruik gemaakt hebben
van MHC klasse I en klasse II knock-out muizen. Het bewijs van negatieve selectie werd geleverd
door proeven met behulp van muizen die trangeen zijn voor het geslachtsgebonden H-Y antigeneen
(proeven van H. von Boehmer en medewerkers).
Activatie van T-cellen: biochemische veranderingen en co-stimulatorische moleculen
3
, Een centraal gebeuren in de generatie van een humorale en cel-gemediëerde immuunrespons is de
activatie en klonale expansie van T-cellen. De activatie van een T-cel volgt onmiddellijk na de
interactie van de TCR-CD3 complex met het peptide/MHC-complex op de APC en vereist tevens de
interactie van verschillende accessorische moleculen op zowel de T-cel als de APC.
Na interactie van de T-cel met het peptide/MHC complex worden dus verschillende genen
geactiveerd die onderverdeeld worden in drie grote groepen afhankelijk van het tijdstip dat hun
genproducten tot expressie komen:
1. de genen die binnen het half uur na antigeen-herkenning tot expressie komen (vb.
transcriptiefactoren c-Fos, c-Myc, c-Jun, NF-AT, NF KB).
2. de vroege genen (komen tot expressie binnen de twee uren) (vb. IL-2, IL-2R, IFN-, …).
3. late genen komen pas twee dagen na de antigeen herkenning tot expressie (vb. adhesie
moleculen).
De belangrijkste APC zijn dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. In naieve toestand hebben de
dendritische cellen en macrofagen MHC I-moleculen aan de oppervlakte. Na lichte activatie krijgen
deze cellen ook een hoge extensie van MHC II-moleculen en co-stimulatorische moleculen meestal
onder invloed van PAMPS en cytokinen o.a. IFN-. In het geval van de B-cel verloopt de activatie
anders. Een B-cel kan presenteren door binding van zijn antigeen gevolgd door internalisatie van het
antigeencomplex waarna peptiden worden gepresenteerd in MHC II-context aan bv. een T-cel.
De interactie tussen een T-cel en een APC resulteert in een immuunsynaps. De immuunsynaps bestaat
uit een centraal en een perifeer gedeelte respectievelijk het cSMAC en pSMAC (supra-moleculair
activatie complex) genoemd. Het cSMAC is opgebouwd uit de TCR met een CD3-molecule ernaast,
ten tweede de coreceptor CD4 of CD8 en de co-stimulatorische molecule CD28. Het pSMAC wordt
op zijn beurt gevormd door CD2 dat gaat binden met LFA-3 en LFA-1 dat gaat binden met ICAM-1.
Nadat het APC en de T-cel contact hebben gemaakt migreren de TCR samen met de MHC-complexen
in de richting van de lipid rafts ter vorming van een karakteristieke ‘doughnut-like structure’.
De aanmaak van het type polariserend cytokine is afhankelijk van het type infectie. PAMPS
(pathogen associated molecular proteins) afkomstig van pathogenen gaan binden aan PRR op APC of
andere cellulaire bronnen van cytokinen. Op die manier worden de polariserende cytokinen
aangemaakt met als gevolg dat de naieve CD4+ T-cel gaat differentiëren in een welbepaalde T H-cel.
Ook cross-regulatie, waarbij de transcriptiefactor van een T H-cel de werking van een andere
transcriptiefactor gaat inhiberen, speelt een belangrijke rol in de differentiatie van de T H-cellen.
Biochemische veranderingen die optreden tijdens de T- cel activatie
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller cedricbauters. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $17.83. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
73314 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now