Prof Malfait – Genetica
INLEIDING TOT DE MEDISCHE
GENETICA - STAMBOOMINTERPRETATIE
Leerdoelen
- Begrip ‘zeldzame aandoening’ kunnen kaderen
- Weten wanneer te denken aan een erfelijke aandoening
- Stamboom kunnen opmaken
- Adhv een stamboom meest plausibele overervingsmodus kunnen afleiden
- Termen zoals pleiotropie, penetrantie, variabele expressie, heritabiliteit kunnen definiëren
1. KLINISCHE OF MEDISCHE GENETICA
- = medisch specialisme en onderzoeksgebied dat zich bezighoudt met de toepassing van genetisch
onderzoek in de menselijke geneeskunde en de gezondheidszorg
- Omvat
o Klinisch-genetische diagnostiek van (mogelijke) erfelijke aandoeningen, aangeboren
afwijkingen, dysmorfologische en andere genetische syndromen en
ontwikkelingsstoornissen
o Interpretatie en vertaling naar de patiënt van genetische labo-uitslagen
o Erfelijkheidsadvisering: igv het optreden (of de kans daarop) van een erfelijke aandoening
in de familie, zal een klinisch geneticus het individu en/of de familie helpen om
- Voornamelijk toegespitst op klinische en/of laboratoriumdiagnostiek, counseling, management en
opvolging van mensen met zeldzame, erfelijke aandoeningen (vooral Mendelliaanse)
o “zeldzaam” (EU) = bij minder dan 1 op 2000
o “zeldzaam” (USA) = bij minder dan 200 000
2. ZELDZAME AANDOENINGEN
2.1. EPIDEMIOLOGIE
- 30 miljoen Europeanen, 6 – 10% van de wereldbevolking
- 6000 – 8000 zeldzame aandoeningen gekend, ± 250 nieuwe elk jaar
o 80% is genetisch
o 95% geen FDA-approved behandeling
o 65% serieuze klinische manifestaties
o 50% kinderen
▪ 30% sterft voor 5 jaar
2.2. KENMERKEN
- Vaak complexe, multisystemische aandoeningen
- Vaak chronisch, soms levensbedreigend
1
, - Start aandoening
o Congenitaal: start bij geboorte
▪ ! niet per se genetisch bepaald ! vb foetaal alcohol syndroom, virale inf tijdens ZS
o Op kinderleeftijd
o Late onset: start op volwassen leeftijd
- Zichtbaarheid
o Zichtbaar: dysmorfe kenmerken, klein gestalte…
o Niet zichtbaar: dementie, borstkanker, darmkanker…
- Meestal geen geneesmiddel
o Doel diagnose: optie van prenatale/preimplantatie genetische diagnostiek + behandelen
o Doel behandeling: kwaliteit van leven verbeteren + levensverwachting doen toenemen
3. ERFELIJKE AANDOENINGEN
3.1. WANNEER DENKEN AAN EEN ERFELIJKE AANDOENING?
- Aanwezigheid van dysmorfe kenmerken
- Clustering van klinische afwijkingen die op eerste zicht niets met elkaar te maken hebben
o Combinatie klinische kenmerken, labo-afwijkingen en persoonlijke/fam antecedenten
- Verdachte familiale anamnese
- Aanwezigheid van een neurocognitieve stoornis
Belang van awareness, niet pluisgevoel en familiale anamnese !
3.2. STAMBOOM INTERPRETEREN
- Doel: hypotheses stellen omtrent mogelijk onderliggende oorzaak
o Chromosomale afwijking
o Monogene (mendeliaanse) afwijking
▪ Autosomaal dominante overerving met volledige/onvolledige penetrantie
▪ Autosomaal recessieve overerving
▪ X-gebonden overerving, recessief of dominant
▪ Mitochondriale aandoening
o Multifactoriële aandoening (meeste)
o Niet-genetisch bepaalde aandoening
2
,- Valkuilen!
o De novo mutaties
o Penetrantie = de proportie van mensen met een bepaald genotype, die ook daadwerkelijk
het fenotype (of de klinische kenmerken geassocieerd aan dat genotype) vertonen
▪ Non-penetrantie = drager van genetisch defect, maar vertoont fenotype niet
▪ Verschillende syndromen vertonen verschillende penetrantie, maar binnen een
syndroom kunnen verschillende karakteristieken ook verschillende penetrantie
vertonen → bv HBOC
• Penetrantie voor borstcarcinoma bij aanwezigheid van BRCA1 mutatie is
ongeveer 70% tegen leeftijd van 80 jaar
• Penetrantie voor ovariumcarcinoma bij aanwezigheid van BRCA1 mutatie
is ongeveer 45% tegen leeftijd van 80 jaar
▪ Sommige aandoeningen vertonen leeftijdsgebonden penetrantie → bv Huntington
• Penetrantie neemt toe vanaf de leeftijd van 20 – 30 jaar
• Penetrantie is volledig tegen de leeftijd van 60 – 65 jaar
o Pleiotropie = multipele fenotypische effecten van een defect in één enkel gen. Deze term
wordt gebruikt als de effecten niet duidelijk gerelateerd zijn aan elkaar.
▪ Vb: Marfan syndroom, Birt-Hogg-Dubé syndroom
o Variabele expressie = de waaier van symptomen en karakteristieken die gezien kunnen
worden in verschillende individuën met eenzelfde genetische afwijking
▪ Door omgevingsfactoren (voeding, roken…) en modificerende genen
▪ Modificerende genen = genen die het fenotype modificeren van een
mendeliaanse aandoening, waarvan de primaire oorzaak een defect in een ander
(meestal ongekend) gen is
▪ Vb: neurofibromatose type 1
3
, 3.3. AUTOSOMAAL DOMINANTE AANDOENINGEN
3.3.1. PRINCIPES VAN AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING
- 1 mutatie (op paterneel allel of materneel allel) veroorzaakt de aandoening
- Stamboom
o Aandoening komt (doorgaans) voor in alle
generaties
o Verticaal patroon van overerving
o Één van de ouders is meestal aangetast (CAVE de
novo mutaties! CAVE non penetrantie!)
- Erfelijkheid
o Beide geslachten een even grote kans om aangetast te zijn en om de aandoening door te
geven
o Risico op overerving bij kinderen = 50%
- Voorbeelden (structureel EW defect meestal AD)
o Marfan syndroom
o Ziekte van Huntington
o Achondroplasie
o Osteogenesis imperfecta
o Neurofibromatose type 1
o Velocardiofaciaal syndroom
o Williams-Beuren syndroom
o Birt-Hogg-Dubé syndroom
o Autosomaal dominante polycystische nieren (ADPKD)
o CADASIL
o Hereditair Borst-en Ovariumcarcinoom Syndroom (HBOC) => zie hoofdstuk over kankers
o Lynch Syndroom => zie hoofdstuk over kankers
3.3.2. MARFAN SYNDROOM
- = 1 van de meest frequente erfelijke bindweefselaandoeningen (1 op 3000 tot 1 op 5000)
- AD mutatie in FBN1-gen dat codeert voor fibrilline (structureel EW in bindweefsel)
o => verlies van elastinevezels musculoskeletaal, CV, respiratoir, ogen, huid… (pleiotropie!)
- Kenmerken
o CV: mitralisklepprolaps, AO worteldilatatie
o Ophtalmologisch: ernstige myopie, ectopia lentis (lensluxatie)
o Musculoskeletaal: marfanoide habitus
▪ Grote, slanke gestalte, disproportioneel lange ledematen
▪ Arachnodactylie
▪ Pectusafwijkingen
▪ Scoliose
4
INLEIDING TOT DE MEDISCHE
GENETICA - STAMBOOMINTERPRETATIE
Leerdoelen
- Begrip ‘zeldzame aandoening’ kunnen kaderen
- Weten wanneer te denken aan een erfelijke aandoening
- Stamboom kunnen opmaken
- Adhv een stamboom meest plausibele overervingsmodus kunnen afleiden
- Termen zoals pleiotropie, penetrantie, variabele expressie, heritabiliteit kunnen definiëren
1. KLINISCHE OF MEDISCHE GENETICA
- = medisch specialisme en onderzoeksgebied dat zich bezighoudt met de toepassing van genetisch
onderzoek in de menselijke geneeskunde en de gezondheidszorg
- Omvat
o Klinisch-genetische diagnostiek van (mogelijke) erfelijke aandoeningen, aangeboren
afwijkingen, dysmorfologische en andere genetische syndromen en
ontwikkelingsstoornissen
o Interpretatie en vertaling naar de patiënt van genetische labo-uitslagen
o Erfelijkheidsadvisering: igv het optreden (of de kans daarop) van een erfelijke aandoening
in de familie, zal een klinisch geneticus het individu en/of de familie helpen om
- Voornamelijk toegespitst op klinische en/of laboratoriumdiagnostiek, counseling, management en
opvolging van mensen met zeldzame, erfelijke aandoeningen (vooral Mendelliaanse)
o “zeldzaam” (EU) = bij minder dan 1 op 2000
o “zeldzaam” (USA) = bij minder dan 200 000
2. ZELDZAME AANDOENINGEN
2.1. EPIDEMIOLOGIE
- 30 miljoen Europeanen, 6 – 10% van de wereldbevolking
- 6000 – 8000 zeldzame aandoeningen gekend, ± 250 nieuwe elk jaar
o 80% is genetisch
o 95% geen FDA-approved behandeling
o 65% serieuze klinische manifestaties
o 50% kinderen
▪ 30% sterft voor 5 jaar
2.2. KENMERKEN
- Vaak complexe, multisystemische aandoeningen
- Vaak chronisch, soms levensbedreigend
1
, - Start aandoening
o Congenitaal: start bij geboorte
▪ ! niet per se genetisch bepaald ! vb foetaal alcohol syndroom, virale inf tijdens ZS
o Op kinderleeftijd
o Late onset: start op volwassen leeftijd
- Zichtbaarheid
o Zichtbaar: dysmorfe kenmerken, klein gestalte…
o Niet zichtbaar: dementie, borstkanker, darmkanker…
- Meestal geen geneesmiddel
o Doel diagnose: optie van prenatale/preimplantatie genetische diagnostiek + behandelen
o Doel behandeling: kwaliteit van leven verbeteren + levensverwachting doen toenemen
3. ERFELIJKE AANDOENINGEN
3.1. WANNEER DENKEN AAN EEN ERFELIJKE AANDOENING?
- Aanwezigheid van dysmorfe kenmerken
- Clustering van klinische afwijkingen die op eerste zicht niets met elkaar te maken hebben
o Combinatie klinische kenmerken, labo-afwijkingen en persoonlijke/fam antecedenten
- Verdachte familiale anamnese
- Aanwezigheid van een neurocognitieve stoornis
Belang van awareness, niet pluisgevoel en familiale anamnese !
3.2. STAMBOOM INTERPRETEREN
- Doel: hypotheses stellen omtrent mogelijk onderliggende oorzaak
o Chromosomale afwijking
o Monogene (mendeliaanse) afwijking
▪ Autosomaal dominante overerving met volledige/onvolledige penetrantie
▪ Autosomaal recessieve overerving
▪ X-gebonden overerving, recessief of dominant
▪ Mitochondriale aandoening
o Multifactoriële aandoening (meeste)
o Niet-genetisch bepaalde aandoening
2
,- Valkuilen!
o De novo mutaties
o Penetrantie = de proportie van mensen met een bepaald genotype, die ook daadwerkelijk
het fenotype (of de klinische kenmerken geassocieerd aan dat genotype) vertonen
▪ Non-penetrantie = drager van genetisch defect, maar vertoont fenotype niet
▪ Verschillende syndromen vertonen verschillende penetrantie, maar binnen een
syndroom kunnen verschillende karakteristieken ook verschillende penetrantie
vertonen → bv HBOC
• Penetrantie voor borstcarcinoma bij aanwezigheid van BRCA1 mutatie is
ongeveer 70% tegen leeftijd van 80 jaar
• Penetrantie voor ovariumcarcinoma bij aanwezigheid van BRCA1 mutatie
is ongeveer 45% tegen leeftijd van 80 jaar
▪ Sommige aandoeningen vertonen leeftijdsgebonden penetrantie → bv Huntington
• Penetrantie neemt toe vanaf de leeftijd van 20 – 30 jaar
• Penetrantie is volledig tegen de leeftijd van 60 – 65 jaar
o Pleiotropie = multipele fenotypische effecten van een defect in één enkel gen. Deze term
wordt gebruikt als de effecten niet duidelijk gerelateerd zijn aan elkaar.
▪ Vb: Marfan syndroom, Birt-Hogg-Dubé syndroom
o Variabele expressie = de waaier van symptomen en karakteristieken die gezien kunnen
worden in verschillende individuën met eenzelfde genetische afwijking
▪ Door omgevingsfactoren (voeding, roken…) en modificerende genen
▪ Modificerende genen = genen die het fenotype modificeren van een
mendeliaanse aandoening, waarvan de primaire oorzaak een defect in een ander
(meestal ongekend) gen is
▪ Vb: neurofibromatose type 1
3
, 3.3. AUTOSOMAAL DOMINANTE AANDOENINGEN
3.3.1. PRINCIPES VAN AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING
- 1 mutatie (op paterneel allel of materneel allel) veroorzaakt de aandoening
- Stamboom
o Aandoening komt (doorgaans) voor in alle
generaties
o Verticaal patroon van overerving
o Één van de ouders is meestal aangetast (CAVE de
novo mutaties! CAVE non penetrantie!)
- Erfelijkheid
o Beide geslachten een even grote kans om aangetast te zijn en om de aandoening door te
geven
o Risico op overerving bij kinderen = 50%
- Voorbeelden (structureel EW defect meestal AD)
o Marfan syndroom
o Ziekte van Huntington
o Achondroplasie
o Osteogenesis imperfecta
o Neurofibromatose type 1
o Velocardiofaciaal syndroom
o Williams-Beuren syndroom
o Birt-Hogg-Dubé syndroom
o Autosomaal dominante polycystische nieren (ADPKD)
o CADASIL
o Hereditair Borst-en Ovariumcarcinoom Syndroom (HBOC) => zie hoofdstuk over kankers
o Lynch Syndroom => zie hoofdstuk over kankers
3.3.2. MARFAN SYNDROOM
- = 1 van de meest frequente erfelijke bindweefselaandoeningen (1 op 3000 tot 1 op 5000)
- AD mutatie in FBN1-gen dat codeert voor fibrilline (structureel EW in bindweefsel)
o => verlies van elastinevezels musculoskeletaal, CV, respiratoir, ogen, huid… (pleiotropie!)
- Kenmerken
o CV: mitralisklepprolaps, AO worteldilatatie
o Ophtalmologisch: ernstige myopie, ectopia lentis (lensluxatie)
o Musculoskeletaal: marfanoide habitus
▪ Grote, slanke gestalte, disproportioneel lange ledematen
▪ Arachnodactylie
▪ Pectusafwijkingen
▪ Scoliose
4
