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Bases moleculares del cáncer
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Segunda parte Bases moleculares del cáncer
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Silvia Rodríguez Ferradas ANATOMÍA PATOLÓGICA – Tema 8Marina Ortega Macías Bases moleculares del cáncer
6. CARCINOGENESIS
6.1. Atributos, propiedades y capacidades de las células cancerosas
Los genes implicados en el desarrollo y progresión tumoral potencian procesos celulares que
juntos determinan el fenotipo maligno (célula cancerosa con capacidad de invadir tejidos en
proximidad y originar una metástasis). Estas propiedades fueron descritas por primera vez en
el año 2000. Son seis, aunque en el 2011 añadieron
otras dos:
1. Autosuficiente en las señales de crecimiento,
independientemente de la llegada de factores.
(Ser capaz de crecer de forma autónoma). A
nuestras células, para que se dividan tienen que
recibir señales de proliferación. Estas señales son
factores de crecimiento que llegan a la
membrana de las células, se une a un receptor de
la membrana y la señal se transmite a través de
diferentes efectores en el citoplasma hasta el
núcleo, donde se activa el factor de transcripción
que se unen a zonas homólogas en el DNA y se
activa la síntesis de genes que promueven la proliferación (fase G1 - S). Pero las células
tumorales no necesitan los factores de crecimiento, sino que son autónomas
(autosuficiente de las señales de crecimiento).
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento que provienen de los genes
supresores tumorales. Hay una deprivación de estos genes por lo que no tienen señales
inhibitorias.
3. Invasión tisular y metástasis
4. Potencial replicativo ilimitado como consecuencia de la activación de la telomerasa.
5. Angiogénesis sostenida: inducen el crecimiento de vasos a su alrededor para poder
nutrirse. De hecho, hay tumores que crecen muy rápido, incluso más deprisa que los
vasos sanguíneos que lo nutren por lo que aparecen focos de necrosis que indican un
crecimiento muy rápido del tumor.
6. Evasión de la apoptosis
Posteriormente se añadieron otras dos propiedades (7 y 8) y dos características facilitadoras
(9 y 10) que son alteraciones en la célula y en el estroma que facilitan la adquisición de los
atributos/propiedades/capacidades de las células cancerosas:
7. Capacidad de evadir la respuesta inmune de nuestro organismo.
8. Capacidad de reprogramar su metabolismo energético para facilitar la proliferación y
crecimiento continuo de las células cancerosas.
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9. La inestabilidad del genoma y mutación (inestabilidad de microsatélites). Aunque esta
característica hace referencia a la alteración de los respiradores del DNA.
10. La inflamación protumoral, que facilita la transformación neoplásica. Hay un diálogo
entre células inflamatorias y tumorales que favorece la proliferación y progresión
tumoral.
El orden en que las células tumorales
adquieren estas propiedades puede
variar de un tumor a otro, incluso si el
tumor es el mismo. Puede ocurrir que
sea necesaria la alteración de más de un
gen para adquirir una propiedad.
EJEMPLOS:
PROPIEDADES ADQUIRIDAS POR LAS
EJEMPLO DE LA ALTERACIÓN GENÉTICA
CÉLULAS CANCEROSAS
Crecimiento celular autónomo Activación de oncogenes RAS
Refractariedad de señales de inhibición
Inactivación de Rb o P53
del crecimiento
Inducción de los factores de crecimiento
Evasión de la apoptosis
(IGF)
Potencial replicativo ilimitado Activación de la telomerasa
Angiogénesis mantenida Inducción VEGF
Invasión y metástasis Inactivación de la E- cadherina
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En algunos casos el orden en el que las células adquieren las propiedades no altera el producto
final, la capacidad de invadir y metastatizar. Pero hay otros casos en los que una sola alteración
genética puede facilitar la adquisición de las propiedades (por ejemplo, la evasión de la apoptosis
y la angiogénesis, mediante la inactivación de p53, que, al estar disminuida, se evade la respuesta
inmune y hay una mayor liberación de factores proangiogénicos)
Puede haber otras situaciones en las que ocurre lo contrario, hay desarrollo de factores que
favorecen la invasión y el desarrollo de metástasis. Estas dos alteraciones pueden ser la pérdida
de las uniones intercelulares (cadherina) y la capacidad de migración de las células a través de los
tejidos (diapédesis)
Es decir, puede que una sola alteración genética permita que la célula adquiera una o varias
propiedades o puede necesite unas cuantas alteraciones genéticas para que la célula pierda alguna
de estas propiedades (o adquiera otras anómalas)
6.2. Alteraciones en la célula y el estroma instrumentales en la adquisición de los
atributos, propiedades y capacidades de las células cancerosas.
6.2.1. Inestabilidad genómica debida a defectos en la maquinaria celular de reparación del
DNA.
La inestabilidad genómica se produce por el daño en los
genes implicados en la reparación del DNA de nuestras
células, cuando se pierden las dos copias del gen
reparador del DNA. Esos daños se pueden producir por
radiaciones ionizantes, infecciones víricas, errores
espontáneos durante la replicación y división celular…
Cuando están dañados aparece lo que se conoce como
fenotipo mutador, que aparece cuando en las células se
empiezan a acumular alteraciones genéticas tanto en
protooncogenes como de genes supresores tumorales y
eso es lo que subyace a la inestabilidad genómica.
Los defectos pueden presentarse en los tres tipos de
reparación del DNA:
- La reparación errónea
- Escisión de nucleótidos
- Por recombinación
Estas alteraciones de los sistemas de reparación aparecen tanto en síndrome hereditarios, lo
que aumenta el riesgo de estos individuos a desarrollar cáncer, como en cánceres esporádicos
que presentan mutaciones también en esos genes, que activan la acumulación de mutaciones
en otros genes cuya disfunción contribuye a las características del cáncer.
Los genes implicados en la reparación del DNA son MSH2, MSH6, MSH3, MSH1. La reparación
comienza por una fase de reconocimiento inicial del daño que se ha producido en el DNA, una
fase de inicio de la reparación en la que se corta el DNA y se repara la hebra, y luego se
continúa con la síntesis y replicación del DNA.
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