Dit dictaat bevat alle informatie die nodig is voor het vak farmacologie. Het is geschreven aan de hand van de colleges. De belangrijke termen staan dikgedrukt en bij de tekst staan afbeeldingen die de tekst ondersteunen.
Het doel van de farmacologie is om de processen die betrokken zijn bij de aanvang, duur en
intensiteit van een medicijnrespons na toediening te verhelderen en te kwantificeren. Daarnaast is
het doel om bronnen van variabiliteit te identificeren, kwantificeren en mogelijk te verklaren. Aan de
hand hiervan zijn gepersonaliseerde medicijnregimes mogelijk.
Korte samenvatting TE1 en TE2
Algemeen
Normaal gesproken wanneer er een medicijn wordt toegediend, dan ziet men na een tijd een
respons. Er gebeurt echter veel daartussenin dat ook moet begrepen worden en moet worden
gekwantificeerd op goed het effect te kunnen
voorspellen. Er wordt binnen de farmacologie
onderscheid gemaakt tussen farmacokinetiek (PK) en
farmacokinetiek (PD). De farmacokinetiek beschrijft
de verandering in medicijnconcentratie in het
lichaam over tijd en de farmacodynamiek linkt de
concentratie van het medicijn aan het effect. De
farmacokinetiek en de farmacodynamiek kunnen
samengevoegd worden tot een PK/PD relatie waarbij
het effect wordt beschreven over de tijd na
toediening. Zie afbeelding hiernaast.
Om in staat te zijn om deze relatie te maken moet
men in staat zijn om PK en PD processen te kwantificeren. Het is hierbij belangrijk dat er wordt
vastgesteld welke parameters er van belang zijn en hoe deze parameters correleren. We kunnen niet
alles meten in de wereld en daarom wordt er gebruik gemaakt van interpolatie en extrapolatie. Bij
interpolatie geeft men een voorspelling binnen het bereik van de waarnemingen (bijvoorbeeld
tussen 1 en 50 mg wanneer deze twee doseringen zijn gemeten) en bij extrapolatie geeft men een
voorspelling buiten het bereik van de waarnemingen (bijvoorbeeld buiten de eerder genoemde 1 mg
en 50 mg). Het doen van deze voorspellingen wordt ook wel modelleren genoemd.
Modellen bestaan uit variabelen. Er kan onderscheidt gemaakt worden tussen onafhankelijke en
afhankelijke variabelen. Onafhankelijke variabelen zijn de variabelen in een experiment die je zelf
verandert (x-as), dus tijd in het geval van PK en concentratie in het geval van PD. De afhankelijke
variabelen zijn wat je meet in een experiment (y-as), dus concentratie in het geval van PK en effect in
het geval van PD.
Uit de variabelen kunnen parameters worden afgeleid. Parameters zijn eigenschappen, of meetbare
factoren die je kunnen helpen bij het definiëren en kwantificeren van een systeem. Er kan hierbij
onderscheid gemaakt worden tussen primaire en secundaire parameters. Primaire parameters
maken fysiologische functies of medicijneneigenschappen kwantitatief. Dit zijn zaken als klaring,
distributievolume, Emax en EC50. Secundaire parameters worden afgeleid vanuit primaire parameters.
Dit zijn zaken als Cmax, tmax en t1/2. Secundaire parameters zijn veel meer afhankelijk van de
experimentele setup en daarom maakt men in de farmacologie vooral gebruik van primaire
parameters bij het modelleren.
,De belangrijkste vergelijking in de farmacokinetiek die het verband tussen concentratie en tijd
beschrijft is:
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 −𝐶𝐿∙𝑡
𝐶= 𝑒 𝑉
𝑉
Hierbij is C de concentratie, V het distributievolume, CL de klaring en t de tijd. De belangrijkste
vergelijking in de farmacodynamiek die het verband tussen effect en concentratie beschrijft is:
𝐸𝑚𝑎𝑥 ∙ 𝐶 𝛾
𝐸=
𝐸𝐶50 𝛾 + 𝐶𝛾
Hierbij is E het effect, Emax het maximale effect, C de concentratie, EC50 de concentratie waarbij 50%
van het maximale effect is behaald, en γ is een factor afhankelijk van de situatie.
Farmacokinetiek
Farmacokinetische parameters kunnen
onderverdeeld worden in drie groepen,
namelijk secundaire parameters, primaire
parameters en fysiologische parameters.
Al deze verschillende waarden kunnen
gebruikt worden om PK processen te
beschrijven. Zie figuur hiernaast. De
verschillende parameters worden in
verschillende soorten modellen gebruikt.
De secundaire farmacokinetische
parameters worden gebruikt voor
beschrijvende methoden. Deze zijn er om
waarnemingen te beschrijven en samen te
vatten. Deze resultaten zijn sterk afhankelijk van de experimentele setup en ze hebben een slecht
voorspellende kracht. De primaire parameters worden gebruikt voor compartimentmodellen. Deze
modellen beschrijven primaire kinetische processen. Hierbij wordt het lichaam versimpelt tot een
aantal compartimenten. De fysiologische parameters zijn nodig om complexe PBPK modellen te
maken die alle fysiologische processen meenemen die achter de farmacokinetiek liggen. Dit vak
focust zich voornamelijk op de compartimentmodellen.
De reden dat beschrijvende methoden een slechte voorspelbaarheid hebben is omdat ze direct uit de
data worden afgelezen. Als je bijvoorbeeld niet op de daadwerkelijke tmax meet weet je nooit wat de
echte tmax en Cmax. Je hebt de primaire parameters nodig om de secundaire te kunnen interpoleren of
extrapoleren. Daarom wordt er gebruik gemaakt van compartimentenanalyse.
De farmacokinetiek wordt gedreven door ADME. Een geneesmiddel wordt eerst geabsorbeerd,
vervolgens vindt er dispositie plaats door middel van distributie en uiteindelijk wordt het
geneesmiddel geëlimineerd via metabolisme of excretie.
De absorptie is het transport van de toedieningsplaats naar de circulatie. wordt gekwantificeerd door
de absorptie snelheidsconstante ka. Dit is de snelheid waarmee een middel wordt opgenomen. Over
het algemeen wordt ervan uit gegaan dat de absorptie een 0de orde proces is en dus wordt er een
constante hoeveelheid opgenomen over de tijd. Een 1ste orde proces is wanneer er een constante
fractie wordt geabsorbeerd. Daarnaast is bij de absorptie de biobeschikbaarheid van belang. Dit is de
fractie van de toegediende dosis die de circulatie onveranderd bereikt.
,Distributie is het reversibele transport van een medicijn tussen bloed en het perifere weefsel. Dit
wordt gekwantificeerd door het distributievolume (V). Dit is de hoeveelheid medicijn in een weefsel
gedeeld door de concentratie in het weefsel. In sommige gevallen kan de aanname worden gemaakt
dat een medicijn instantaan homogeen verdeeld is. Over het algemeen worden medicijnen
beschreven door een twee compartimenten model, waarbij het centrale volume bestaat uit het
bloed en weefsels die snel in equilibrium zijn en het perifere volume dat bestaat uit weefsels die
langzamer tot equilibrium komen.
Eliminatie is het proces dat resulteert in een afname van de totale hoeveelheid medicijn in het
lichaam. De voornaamste processen die verantwoordelijk zijn voor eliminatie zijn metabolisme en
excretie. Metabolisme is de eliminatie door middel van chemische modificatie en excretie is de
eliminatie van het onveranderde medicijn. De
eliminatie wordt beschreven door de klaring. Dit is
het volume dat volledig geklaard wordt van medicijn
per tijdseenheid (L/h).
Er zit een maximum aan de klaring. De klaring hangt af van de
concentratie en de eliminatiesnelheid. Bij hoge concentraties kan het
zelfs lijken alsof de klaring een 0de orde proces is. De verandering in
eliminatiesnelheid wordt beschreven met de vergelijking hieronder en de
grafiek hiernaast:
dC Vmax C
=
dt Km + C
De simpelste situatie is wanneer een medicijn IV-bolus wordt toegediend
en er van een een-compartimentenmodel kan worden uitgegaan. Hierbij
hangt de PK alleen maar af van
distributie (distributievolume) en
metabolisme/eliminatie (klaring). Zie afbeelding rechts.
De meeste medicijnen worden echter
via een extravasculaire wijze
toegediend (meestal oraal). Wanneer
dit medicijn zich volgens een een-
compartimentenmodel gedraagt speelt naast distributievolume en klaring
ook absorptie (ka) een rol. Zie afbeelding links.
Naast het een-compartimentenmodel zijn er ook veel medicijnen die zich volgens een twee-
compartimentenmodel gedragen. Bij deze modellen komt er naast de eerder genoemde parameters
ook nog de verplaatsing van het medicijn tussen de twee compartimenten bij kijken, ook wel de
intercompartimentale klaring genoemd (Q). Zie afbeelding rechts. Deze grafiek kan opgedeeld
worden in twee delen namelijk in de distributiefase en
de eliminatiefase. In de distributiefase verspreid het
geneesmiddel zich over de compartimenten. De helling
van de lijn hangt hier af van zowel de klaring als de net
flux richting het perifere compartiment toe. In de
eliminatiefase is de distributie in equilibrium en hangt
de helling alleen nog maar af van de klaring.
, Farmacodynamiek
Er staan drie termen centraal in de farmacokinetiek namelijk medicijnwerking, medicijneffect en
medicijnrespons. Medicijnwerking beschrijft de binding van een medicijn aan een receptor of ander
doelmolecuul. Medicijneffect beschrijft vervolgens de consequentie van de medicijnwerking. Dit is de
verandering van een bepaald fysiologische eigenschap. Medicijnrespons beschrijft vervolgens het
medisch resultaat als gevolg van de verandering in de fysiologische eigenschap. Effect en respons
worden wel eens door elkaar heen gebruikt, echter dit zijn de formele definities.
Dit vak focust op de werking van small molecular drugs. Veel
medicijnen binden aan receptoren. Hiernaast staan de vier
hoofdklassen receptoren. Enzymen zijn ook belangrijke
medicijn targets. Liganden werken als agonist, antagonist of
inverse agonist. Agonisten hebben voorkeur voor de actieve
staat van een eiwit, antagonisten hebben geen voorkeur, en
inverse agonisten hebben voorkeur voor de inactieve staat
van een eiwit.
Voor een ligand zijn er een aantal parameters van belang
namelijk affiniteit, selectiviteit, werkzaamheid (efficacy) en
medicijnkracht (potency). De affiniteit zegt hoe sterk een
ligand bindt, de selectiviteit zegt hoe specifiek een ligand
bindt aan één bepaalde receptor ten op zichten van andere
receptoren, efficacy is het maximale effect dat een medicijn
heeft en potency is bij welke concentratie de helft van het
effect wordt bereikt.
In PD-modellen wordt het effect gelinkt aan de concentratie van een medicijn. Dit is de algemene
vergelijking voor een Emax model:
En dit is de vergelijking voor een inhibitie Emax model:
En hier is een voorbeeld van een grafiek:
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller erikmeijer98. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.15. You're not tied to anything after your purchase.
