FARMACOLOGÍA II
AMINOGLUCÓSIDOS
E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin
2004
, AMINOGLUCÓSIDOS
Los Aminoglucósidos, son antibióticos que inhiben la síntesis proteica de los
microorganismos, son relativamente tóxicos en comparación con otras clases de
antibióticos pero siguen siendo útiles para tratar infecciones causadas por bacterias
gramnegativas aerobias. A pesar de que casi todos los inhibidores de la síntesis proteica
de los microbios son bacteriostáticos, los Aminoglucósidos son bactericidas.
Todos los Aminoglucósidos consisten en dos o más aminoazúcares unidos por
enlaces glucosídicos a un núcleo de aminociclitol o hexosa, por esto, son
aminociclitoles aminoglucósidos aunque se les describe como aminoglucósidos, que es
un término más sencillo. Todos son policationes y su polaridad es la que explica, en
parte, las propiedades farmacocinéticas compartidas por todos los miembros del grupo.
Los Aminoglucósidos son utilizados ampliamente y son medicamentos
importantes, pero una limitación grave es su toxicidad notable, entre las consecuencias
de su toxicidad están la nefrotoxicidad y ototoxicidad.
Historia
Waksman y colaboradores analizaron diversos actinomicéticos de la tierra, y en
1943 aislaron una cepa de Strptomyces griseus que elaboraba una sustancia
antimicrobiana potente, luego, a comienzos de 1944, anunciaron públicamente el
descubrimiento del nuevo antibiótico Estreptomicina. En menos de dos años se habían
realizado investigaciones extensas con la estreptomicina y se definió su utilidad clínica.
Sin embargo, surgieron bacilos gram (-) y cocos gram (+) resistentes, y ello limitó su
utilidad clínica, actualmente para Mycobacterium tuberculosis y Endocarditis
bacteriana. En 1949, se aisló otro microorganismo de la tierra, Streptomyces fradiae,
que produjo un grupo de sustancias antibacterianas calificadas como Neomicina. La
Kanamicina, elaborada por Streptomyces kanamyceticus, fue producida y aislada por
primera vez en 1957. Ha sido sustituida casi completamente debido a la toxicidad que
produjo y a la aparición de microorganismos resistentes a ella. La Gentamicina y
Netilmicina son antibióticos obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora.
La Gentamicina fue estudiada y descrita en 1963 y, aislada, purificada y caracterizada
en 1964. La Netilmicina es un producto semisintético derivado de la Sisomicina. La
Tobramicina y Amikacina fueron introducidas en la practica clínica en el decenio de
1970. La Amikacina, que es semisintética y derivada de le Kanamicina, fue descrita en
1972.
Farmacodinamia
Mecanismos de acción
Los antibióticos Aminoglucósidos son bactericidas rápidos. La destrucción de la
bacteria depende de la concentración, y cuanto más alta es esta, mayor es la rapidez con
que destruye a los microorganismos. Los Aminoglucósidos actúan fundamentalmente
sobre bacterias gram (-), por lo tanto deben atravesar una membrana externa, que las
gram (+) no poseen, y la membrana citoplasmática para llegar a su sitio de acción
intracelular.
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, Pasaje de la membrana externa
Los Aminoglucósidos atraviesan esta membrana difundiendo por poros
formados por unas proteínas denominadas porinas. En células bacterianas mutantes en
las que la densidad de porinas es del 3%, con respecto al control, no se afectó la
susceptibilidad a estos antibióticos, por lo que la disminución de la densidad de porinas
no parece ser un mecanismo efectivo de resistencia (la ausencia de porinas es
incompatible con la vida bacteriana).
Pasaje de la membrana celular
Este paso se efectúa por un mecanismo no bien aclarado, pero que requiere
energía proveniente del transporte de electrones en la membrana (la membrana de las
bacterias tiene las funciones de las membranas plasmática y mitocondrial de las células
eucariotas), por la necesidad de que haya un potencial de membrana para impulsar el
paso de los antibióticos al interior de la bacteria. Este transporte es concentrativo (contra
gradiente) y permite que los Aminoglucósidos alcancen altas concentraciones en el
interior de la bacteria. La resistencia por falla de este transporte es muy rara; esta fase
de transporte ha sido llamada fase 1 que depende de energía. Es cinético-limitante y
puede ser bloqueada por cationes divalentes (Calcio o Magnesio), hiperosmolaridad,
disminución del pH y anaerobiosis. Los dos últimos factores reducen la capacidad de la
bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de
membrana). De este modo, por ejemplo, disminuye extraordinariamente la actividad
antimicrobiana de los Aminoglucósidos en el entorno anaeróbico de un absceso, en
orina ácida hiperosmolar y en otros medios.
Efectos sobre la función ribosomal
Los Aminoglucósidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios de
unión de los Aminoglucósidos son proteínas que constituyen, a su vez, el sitio de unión
del ARNt al ribosoma, esto provoca una alteración en la interacción codón – anticodón,
resultando una mala lectura del código genético, existe una correlación importante entre
la actividad bactericida y la capacidad de inducir lecturas erróneas.
En las bacterias susceptibles, este error conduce a una retroalimentación positiva
del mismo, acelerando la producción de proteínas anómalas (más termolábiles y que se
destruyen fácilmente) con el consiguiente aumento de la incorporación de aminoácidos.
Este mecanismo es una de las explicaciones del efecto bactericida de los
Aminoglucósidos.
Otra consecuencia de la unión de los Aminoglucósidos a la fracción ribosomal
30s es la aceleración del ingreso del antibiótico a la célula, este feedback positivo esta
mediado por proteínas anómalas. Estas proteínas aberrantes pueden ser insertadas en la
membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y estimulando el paso de mas
cantidad de aminoglucósido. Esta fase del transporte de Aminoglucósidos, llamada fase
2 que depende de energía (EDP2), no se conoce a fondo pero se ha sugerido que en
alguna forma esta vinculada con la perturbación de la estructura de la membrana
citoplasmática quizá por proteínas aberrantes. Esto es congruente con la progresión
observada de la fuga de iones pequeños seguida por moléculas de mayor tamaño y, al
final, por proteínas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el
Aminoglucósido.
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