ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Rev Med Chile 2011; 139: 1347-1355
Nuevos anticoagulantes orales 1
Departamento de
Hematología-Oncología,
Sección Hemostasia-
Trombosis.
ALEJANDRO BERKOVITS1, ANDRÉS AIZMAN2, PAMELA ZÚÑIGA1, 2
Departamento de
JAIME PEREIRA1, DIEGO MEZZANO1 Medicina Interna. Escuela
de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de
Chile. Santiago de Chile.
Recibido el 29 de
New oral anticoagulant drugs noviembre de 2010,
aceptado el 17 de junio
Thromboembolic disease (TED) is the leading cause of morbidity and mortality de 2011.
worldwide. The hallmark of oral long-term anticoagulant therapy has been the use Correspondencia a:
Dr. Alejandro Berkovits.
of vitamin K antagonists, whose anticoagulant effect is exerted inhibiting vitamin
Laboratorio de Hemostasia
K epoxide reductase. Warfarin and acenocoumarol are the most commonly used. In y Trombosis. Pontificia
the last five years several new drugs for long term anticoagulation have been deve- Universidad Católica de
Chile.
loped, which can inhibit single clotting factors with the purpose of improving drug Marcoleta 328, Locales 2 y
therapeutic range and, ideally, minimizing bleeding risks. This review addresses the 3. Santiago de Chile.
state of the art on the clinical use of inhibitors of activated factor X and thrombin. Fono: 3548636.
Fax: 5570656.
(Rev Med Chile 2011; 139: 1347-1355). E-mail: aberkovi@uc.cl.
Key words: Anticoagulants; Haemostasis; Thrombosis.
L
a anticoagulación oral tuvo su génesis en patológico puede llegar a más de 30% al año (INR
1941. Karl Paul Link, de la Universidad de mayor a 5)3.
Wisconsin, logró aislar dicumarol desde Es por eso que se están desarrollando nuevos
cumarina, una molécula derivada de una planta anticoagulantes con farmacocinética y farmacodi-
dulce llamada “hierba del bisonte” que producía namia más predecibles, mayor rango terapéutico y
sangrado en el ganado que la comía. Este nuevo dosis fija que no requiera monitorización. Estos se
compuesto desarrollado recibió el nombre de han enfocado en la inhibición específica del factor
Warfarin (Wisconsin Alumni Research Founda- X activado (FXa) y de la trombina (IIa), enzimas
tion, y arin de coumarin)1. En 1978 se describió su claves en la vía final de la coagulación4.
mecanismo de acción anticoagulante, inhibiendo
la activación de la vitamina K2.
Inicialmente usado como raticida, desde el Farmacofisiología
año 1950 hasta la fecha, estos fármacos han sido
el pilar del tratamiento anticoagulante oral, sien- La hemostasia es un proceso dinámico cuyo
do ampliamente utilizados en la prevención y el objetivo es la mantención de la integridad de los
tratamiento de la enfermedad tromboembólica vasos sanguíneos y la sangre circulando en fase
arterial y venosa. líquida. Una activación patológica del proceso,
Los inhibidores de vitamina K tienen limitacio- con generación excesiva de trombina, inicia el
nes. La principal es el estrecho rango terapéutico, fenómeno de trombosis formando fibrina con
requiriendo exámenes periódicos para ajuste de obstrucción del lumen vascular. Este es el evento
dosificación y monitorización del efecto anticoa- crítico que determina la alta morbilidad y morta-
gulante. Para ello se utiliza el INR (International lidad de esta patología.
Normalized Ratio), considerándose apropiado en El compromiso arterial está asociado prin-
la mayoría de los casos un INR entre 2 y 3. cipalmente a infarto del miocardio y accidente
Los pacientes con rangos de anticoagulación cerebrovascular oclusivo, siendo estas las causas
bajo el nivel terapéutico presentan riesgo de más frecuentes de mortalidad mundial y nacional.5
trombosis, mientras que con niveles superiores En Chile, en el año 2009, de los 91.965 fallecidos,
al normal, la probabilidad de presentar sangrado 27% correspondieron a enfermedades del sistema
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Nuevos anticoagulantes orales - A. Berkovits et al
circulatorio, siendo estas principalmente trombo- El FXa interactúa con su cofactor Va sobre
sis coronaria y cerebrovascular6. superficies fosfolipídicas formando el complejo
La enfermedad tromboembólica venosa cons- protrombinasa y genera pequeñas cantidades de
tituye la principal causa de morbimortalidad pre- trombina (IIa). El IXa, si bien no está involucrado
venible en pacientes hospitalizados y es la segunda de manera directa en la iniciación de la coagulación,
causa de muerte en aquellos con cáncer7. en caso de daño vascular y formación de tapón
Es por eso que entender la patogenia de la trom- plaquetario, puede difundir hacia la superficie de
bosis es fundamental para detectar posibles blancos plaquetas activadas uniéndose a su receptor especí-
terapéuticos con el consiguiente desarrollo de fico e interactúa con su cofactor, FVIIIa (formando
nuevos fármacos para su prevención y tratamiento. el complejo tenasa) activando más cantidad de FXa.
La ruptura vascular, el daño endotelial o los La trombina generada por el FXa potencia la
accidentes de placa ateromatosa producen expo- formación del tapón plaquetario y, por un proceso
sición de la matriz subendotelial, estimulando la de retro-alimentación positiva, activa los factores
adhesión plaquetaria mediada por integrina a2b1 y XI, XIII, VIII y V.
glicoproteína VI (GP VI) a colágeno y glicoproteí- El sustrato del FXIa es el FIX, y el complejo
na Ib-V-IX a factor von Willebrand (FVW). Con FIXa-VIIIa mantiene la cadena de formación de
esto se origina una activación plaquetaria con la FXa-FVa, el que a su vez gatilla la producción
subsecuente secreción granular y agregación. El masiva de trombina con formación del coágulo
tapón plaquetario inicial provee la superficie rica de fibrina a partir del fibrinógeno circulante9-12.
en fosfolípidos aniónicos en donde se ensamblan Los anticoagulantes actúan en diversos puntos
los complejos macro-moleculares y se efectúan de la cascada de la coagulación (Figura 1).
las reacciones enzimáticas que concluyen en la
generación de trombina8. Anticoagulantes tradicionales
La exposición del factor tisular (FT), ya sea
desde el subendotelio (pared vascular o ateroma) Antagonistas de la vitamina K
o desde células circulantes que lo pueden expresar La vitamina K en su forma reducida (hidro-
(ej.: monocitos en las sepsis), activa el Factor VII quinona) es un cofactor de la enzima hepática -
(FVIIa). El complejo resultante, FT/VIIa, cataliza la glutamil-carboxilasa, que cataliza la carboxilación
activación de los factores X y IX. Estos tienen fun- post-traslacional de varios residuos de glutamato
ciones disímiles en la iniciación de la coagulación. a ácido -carboxiglutámico, (residuos Gla) en los
Figura 1. Blanco terapéutico de los
nuevos anticoagulantes.
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