3de Ba BMW Farmacologie Prof. Pieter-Jan Guns
10/02/2020 Prof. Guido De Meyer
Farmacologie
Wat is farmacologie?
Gaat over geneesmiddelen en hoe die werken
Farmacodynamiek
Hoe werkt een geneesmiddel in een organisme?
Farmacokinetiek
Wat doet een organisme met een GM?
Overzicht GM-klassen
= essentie van de cursus, zeer belangrijk! (toch zeker voor farmacie)
Vooral vanbuiten leren maar ook inzicht en toepassing -> zitten vrij veel dinges in die terugkomen
dus niet rots vanbuiten leren maar ook begrijpen en inzicht creëeren
- vandaag moeilijke les en beetje zweten maar wordt makkelijker en makkelijker daarna
- farmacotherapie gaan we niet zien (comorbiditeit)
2 handboeken: Rang & Dale, geen must maar dit volgt grotendeels de cursus; Pharmacology
illustrated is misschien iets interessanter om aan te kopen
- formules zijn niet te kennen met uitzondering van twee
- partim 3 er nog bij voor de farmacie studenten
Examen is MC: 40 vragen voor BMW, gis correctie!
Voorkennis test
1. Welke stelling rond een actiepotentiaal is juist? depolarisatie/repolarisatie
Treshold normaal op -55mV -> instroom Na+ kanalen, uitstroom van K+ -> moet je weten om
anaesthetica later op toe te passen
2. Welke neurotransmitter veroorzaakt een contractie van skeletspieren?
Acetylcholine
ACh wordt vrijgesteld op motorische eindplaat
3. Welke neurotransmitter speelt er een hoofdrol bij activatie van het sympathische zenuwstelsel?
Noradrenaline
4. Welke effecten treden er op bij activatie van het sympathische zenuwstelsel?
Bronchodilatatie Myosis -> vernauwing, Mydriasis pupilverwijding
Noradrenaline -> fight or flight -> luchtwegen open, versnelde hartslag, verminderde GI activiteit
Bèta blocker (tegen hypertensie) niet geven aan astmapatiënt omdat je bronchodilerende effect
van adrenaline gaat tegenhouden
Adrenaline -> bloedsuiker spiegel stijgen!
Bèta blocker -> niet geven aan diabetes patiënt omdat je anders gevaarlijke hypoglycemie kan
krijgen!
5. Wat is het eindproduct van de stollingscascade?
Renine/Trombine/Angiotensine/Fibrine
- hebben intrinsieke pathway (geactiveerd door stase)
- extrinsieke pathway geactiveerd door trauma of beschadiging van vaatwand
6. Wat is de pH van bloed?
6.8/7.0/7.4/8.2
- zeer nauw gebufferd -> vanaf je lichte afwijking hebt = acidose of alkalose
- pH gereguleerd door plasma eiwitten bv. albumine (0.6M in bloed) -> zuren kunnen proton
afgeven of opnemen
- in basisch medium zal AZ zich gedragen als zuur en H+ afgeven
- in zuur medium zal AZ zich gedragen als base en H+ opnemen
- daarnaast ook bicarbonaat systeem waarmee je pH kan wijzigen -> longen CO2 uitademen
bv. hyperventilatie -> minder CO2 -> minder protonen (CO2 inrechtstreekse bron van protonen)
-> krijg je respiratoire alkalose, minder CO2, CO2 beter verwijderen, minder H+
,3de Ba BMW Farmacologie Prof. Pieter-Jan Guns
10/02/2020 Prof. Guido De Meyer
-> ook HCO3- verwijderd door nieren
7. Welke stelling omtrent de pH van het gastro-intestinaal systeem is juist?
pH maag 12/pH maag is 8/ pH duodenum is 4/pH duodenum is 8
- maag is zuur en de rest licht alkalisch
- meeste geneesmiddelen licht zuur of basisch -> hierdoor kunnen ze wel of niet membraan
passeren of al dan niet oplossen
8. Aspirine is een zwak zuur. In zuur milieu zal aspirine:
negatief geladen zijn/geen lading hebben/positief geladen zijn
p van pH is een negatief logaritme van de concentratie van H+ atomen dus pH = 1 -> 10^-1 H+
protonen aanwezig -> dus veel meer protonen aanwezig dus gaat evenwicht naar hier geduwd
worden nl. de niet-geprotoneerde vorm (links?) -> in een zuur milieu, met veel H+ gaat zure groep
zijn proton niet kunnen afgeven omdat pKa zegt (3,5) dat het een zwak zuur is, pKa van 1/1,5 dan
zou je nog wel protonen kunnen afgeven
9. Codeïne is een zwakke base (pKb van 6 -> evenwichtsconstante geprotoneerde en niet-
geprotoneerde vorm weergeeft) , in basisch milieu zal codeïne: -> codeïne zal dus in principe een
proton opnemen hier op die stikstof (tertiair stikstof atoom), in zure milieu van de maag zal dit
volledig geprotoneerd worden, bij fysiologische pH 7 gaan die niet geladen zijn. Je hebt
quaternaire stikstofatomen (gaan we later zien), hebben 4 verschillende verbindingen en zijn wel
sterke basen, gaan bij fysiologische pH wel positief geladen zijn en tertiaire dus niet
negatief geladen zijn/geen lading hebben/positief geladen zijn
- niet geladen molecule gaat niet door B-H barrière terwijl tertiair stikstofatoom zal nog wel door
BHB kunnen geraken en kan dus centraal (on)gewenste effecten hebben
- codeïne (pijnstiller en hoestremmer), lijkt heel erg op morfine behalve de methylgroep -> als je er
sterk zuur op los laat bv. H2SO4, kan je morfine maken!
10. Concentraties logaritmisch weergeven. Wat is de negatieve (decimale) logaritme van 1 nm?
6/-6/9/-9
Op examen vaak ook van deze vragen (1 à 2) en laag succes percentage van dit soort vragen
11. Wat is de chemische structuur van cholesterol?
A/B/C/D
A. Noradrenaline
B. Heparine
C. ATP
D. Cholesterol
12. Wat is de meest lipofiele molecule? (zelfde voorbeelden)
D.
ATP en heparine sowieso niet want sterk zure groepen, gaan bij fysiologische pH negatief geladen
zijn
-> heparine gebruikt bij bloedstolling en zal door negatieve lading dus enkel in bloedbaan haar
effect uitoefenen: niet dus ergens anders stolling en kan ook gebruikt worden bij zwangere
vrouwen
Examen heeft barslechte slaagpercentages in 1ste zit maar toch wel ieder jaar mensen met 20/20
-> wel groot en moeilijk vak maar ga je nog wel later in je carrière nodig hebben
-> zeker in paasvakantie nakijken, laat dit niet liggen tot eind mei!
Farmacologie belangrijk voor geneesmiddelen ontwikkeling:
1. pre-discovery fase bv. pathway die up- of down-gereguleerd wordt (3-6j -> discovery,
preclinical) en zou potentieel interessant doelwit kunnen zijn om ziekte op te behandelen,
vervolgens gaan medicinale chemisten chemische molecules in cellulaire systemen gaan
testen en target erop gaan binden en effect hebben
=> van die chemische stof waarmee je vertrekt, gaat grote selectie gebeuren, 250-tal
kandidaat GM gaan naar proefdier onderzoek
2. proefdieren onderzoek: onderzoeken werkt het geneesmiddel en anderzijds is het veilig dus
niet-toxisch?
-> voldoende zekerheid inbouwen zodat je patiënten niet ineens gaan doodvallen
-> bij first in human studies, wordt de dosis langzamerhand opgebouwd en in principe zijn
die studies zeer veilig maar soms gaat het toch serieus mis!
3. klinische studie: normaal zeer veilig maar om de zoveel jaar toch een die fout loopt
,3de Ba BMW Farmacologie Prof. Pieter-Jan Guns
10/02/2020 Prof. Guido De Meyer
- zijn dus met 10.000 chemische moleculen begonnen -> 250 proefdier onderzoek testen
- daarna nog 5 GM onderzocht in fase 1 studie (20-80 personen, gezonde vrijwilligers) om
in eerste plaats farmacokinetiek aan te tonen en veiligheid
- 2de fase -> studie in patiënten (beperkte groep) 100-300 -> effectiviteit willen aantonen
- fase 3: kan nog enkele jaren duren -> in grotere patiënten populatie nog de werking
ondubbelzinnig willen aantonen en de veiligheid verder documenteren + fase 4 opvolgen!
- eerst kleine studie 20-80 en dan groter en groter: 1000-3000
- heel traject: 6j pre-klinisch, 6j klinisch,… 13j later pas GM approved!
Nieuw geneesmiddel komt rond de 2 miljard uit (ook de falende GM zitten mee in die
berekeningen van die farmareuzen!)
-> cursus farmacologie is dus een dure cursus van een paar miljarden! xD
Farmacodynamiek
Wat zijn de aangrijpingspunten van een GM, en anderzijds aantal basisprincipes van Rc interacties,
hoe kan je die moleculen die al dan niet op dezelfde Rc inwerpen, vergelijken met elkaar?
Wat is een geneesmiddel?
- bv. Aspirine -> NSAID, bv. Statine: zijn allebei small molecules (deze hebben MW <1000 g/mol
meeste zelfs 400g/mol)
- biological: insuline
- Ab: immuno checkpoint inhibitie -> programmable cell death via PDL-1 liganden -> kankercellen
maken mechanisme aan en brengen merkers op hun cel waardoor ze IS zullen inhiberen ->
binden op Pembroluzimab -> beter herkend worden en zal zo kanker beter geklaard worden
dus niet meer onzichtbaar voor IS
90% van cursus, partim I & II gaat over conventionele GM’en maar alles is in beweging: farmaco
over 10j zal er niet meer hetzelfde uitzien -> gentherapie komt meer en meer in opmars bv. vorm
van gentherapie -> T-cellen genetisch modificeren van patiënt en terug inspuiten
Geneesmiddelen met specifieke en niet-specifieke werking, ook in deze cursus aantal vb. van
Specifiek
- specifiek: meeste werken op receptoren -> sleutel-slot principe; daarnaast kunnen ook inwerken
op ionkanalen, transportsystemen, enzymen en dergelijke.
Niet-specifiek
GM die niet-specifiek werken bv. Antacida, bulklaxativa, actieve koolstof (bij intoxicaties gebruikt)
-> zelfde stof als in potloden, poreus dus gaat goed stoffen binden; ook plasma vervangers bv.
dextranen (bloedplasma vervangen)
- niet-specifieke GM: fysicochemische werking -> vaak grote hoeveelheden nodig (g) terwijl
meeste GM in (mg) worden toegediend
bv. anti-acida
-> specifiek: maagzuur kan klacht zijn door teveel productie van H+, ofwel dus met
conventionele GM inwerken op productie van protonen (histamine 2 R antagonisten
gaan gebruiken, proton pomp inhibitoren (PPI) ook mogelijk)
=> niet-specifiek: je kan dus ook anders inwerken nl. fysico-chemisch met anti-acida en
protonen bufferen, andere stof is Sukralfaat en gaat mooi laagje leggen op maagwand
binnenzijde, en ook alginaat: drijvend schuimpje die zorgt dat H+ geen reflux kunnen
veroorzaken
=> polymeer-achtige molecules!
- anti-acida ga je dus puur H+ bufferen door NaHCO3- toe te voegen maar ook andere
hydroxiden, carbonaat kan toegevoegd worden: sommige worden geabsorbeerd bv.
bicarbonaat en gaat urine alkalyseren, terwijl deze zouten niet geabsorbeerd worden en
gewoon in GI systeem gaan blijven
=> Mg2+ zal dus eerder laxerend werken, Al3+ eerder constiperende werking!
Dit waren dus voorbeelden van niet-selectieve GM’en, voorbeeld van selectiviteit van farmaca is
case van Angiotensine, belangrijke rol in regulatie van BD
, 3de Ba BMW Farmacologie Prof. Pieter-Jan Guns
10/02/2020 Prof. Guido De Meyer
Angiotensine
- chemische specificiteit, peptide van 8AZ, splits je er één af gaat het geen biologische werking
meer hebben, bovendien L-AZ; moesten het D-AZ zijn gaat het niet meer actief zijn, dus
klassieke specificiteit
- anderzijds ook biologische specificiteit: angiotensine Rc komen zeer veel voor in CV systeem,
op rand van bloedvaten -> veroorzaakt typisch vasoconstrictie terwijl in GI systeem zitten ook
gladde spiercellen, kunnen contraheren maar hier komen Rc niet voor dus vooral effect op
bloedvaten en niet in GI systeem
-> expressie waar Rc voorkomt gaat dus belangrijk zijn om biologische specificiteit,
ongewenste effecten te kunnen verklaren!
s13 hier nog eens aangrijpingspunten GM’en weergegeven: sommige niet-specifiek, fysico-
chemische interactie, mannitol is osmotisch diureticum, bifosfonaten gebruikt bij osteoporose en
botvorming vertragen.
Anderzijds gaan we biologische interactie of specifieke interactie hebben, grote groep gekoppeld
aan Rc, ofwel gekoppeld aan ionkanalen (ligand gated ion channels, ionotrope Rc) bv. ACh, en ook
GABA Rc. Alles komt later aan bod dus nu lastig om het te begrijpen maar wordt later duidelijker
en logischer, zo ook deze slide! Ook metabotrope Rc, gekoppeld aan de G-eiwitten, heel aantal Rc
ook gekoppeld aan enzymes bv. Tyrosine-kinase Rc waar heel aantal kanker GM op inwerken maar
ook Insuline. Dan hebben we ook nog nucleaire Rc, die voorkomen echt in de celkern bv.
glucocorticoïden. Ook aantal niet-Rc, heel aantal GM’en gaan op enzymes werken bv. ACE
inhibitoren, gaan renine-angiotensine aldosteron systeem interfereren, NSAIDs werken in op COX
enzyme, andere GM die inwerken op DNA (kanker toepassingen), op microtubuli,
transportsystemen bv. protonpomp inhibitor (daarnet gezien) ook de SSRIs (selectieve Serotonine
re-uptake inhibitoren gegeven bij depressie), dan ook nog GM’en die interfereren met ionkanalen
bv. Lidocaïne, lokaal anestheticum, Nifedipine is calcium antagonist.
Belangrijk verschil tussen Voltage gated (non-receptor) en Receptor gemedieerde activatie?
Je hebt dus twee keer ionkanaal dat geactiveerd gaat worden maar hier heb je voltage-
afhankelijke, dus ionkanalen geactiveerd oiv membraanpotentiaal (AP), GM gaat dus niet binden
op Rc maar echt rechtstreeks op of in ionkanaal terwijl hier het Rc is die vervolgens
signaaltransductie geeft aan ionkanaal bv. via GPCR (metabotroop).
Nomenclatuur
- Rc -> agonist = affiniteit voor Rc en zal binden en effect hebben
-> antagonist = ook binden op Rc maar geen effect (geen intrinsieke activiteit)
- ionkanaal: spreken we van blocker of modulator: blocker -> stroom volledig geïnhibeerd,
modulator positief of negatieve modulatie van ionkanaal en dus meer of minder
stroom
- enzymes: eerder inhibitor, sommige GM zijn ook valse substraten waardoor die omgezet
worden tot abnormale metaboliet, sommige gevallen is GM ook prodrug die enzym
eerst nodig heeft om omgezet te worden tot actieve molecule
bv. ß-blokkers: GM’en die ß-Rcs gaan antagoneren of inhiberen, zijn dus met de juiste woorden ß-
receptor antagonisten maar omdat ze al 30j spreken van ß-blockers, gaan we dit niet meer
kunnen aanpassen
bv. Vit K antagonisten, helemaal geen antagonisten maar eerder anti-metabolieten en dus zorgen
voor depletie van Vit K dus oppassen!
bv. Calcium kanaal antagonisten, Ca2+ blockers omdat het net op ionkanalen werkt
=> worden dus vaak door elkaar gebruikt die benamingen maar dus wel weten hoe het
werkt nl. is het G-gekoppelde Rc, is het enzym,…
=> hoe werkt het, waar werkt het op in, gewenste effecten en ongewenste effecten dus bij
nadenken!
Pauze
Even inzoomen op de receptoren:
Rc kunnen rechtstreeks gekoppeld zijn aan ionkanalen, kan dan depolarisatie of hyperpolarisatie
