Leverlijden
Infectie Immuun Nutritie Metabool Intoxicatie
Hepatitis Chronische cholestase Steatohepatitis naar cirrose Hemochromatose Alchol
PBC en PSC Hepatocellulair falen Wilson Medicatie
Auto-immune hepatitis (encefalopathie en icterus)
HHC
Portale hypertensie (varices
en ascites)
Hepatocellulair falen
Functioneel syndroom dat alle vormen van leverlijden kan verwikkelen.
Oorzaak kan de eindfase van chronisch leverlijden (fibrose op de voorgrond en langer dan 6 maanden)
of acuut zijn door massieve levercelnecrose door
• inflammatie en necrose;
• hepatitis A,B;
• geneesmiddelen (rifampicine, NSAID, halothaan, INH)
• intoxicatie met paracetamol
• ischemie (Budd Chiari-syndroom)
• metabool: acute zwangerschapsteatose, ziekte van Wilson
Klinische kenmerken zijn
• gestoord bewustzijn bij hepatische encefalopathie
• icterus door falen van de levercel om bilirubine te metaboliseren (bij acuut falen loopt icterus
parallel met de ernst, niet bij chronisch want er is deel regeneratie); hypersplenisme
accentueert de icterus door hemolyse
• foetor hepaticus: een zoetachtige, faecaloïde ademgeur (wss door mercaptanen); infaust teken
• koorts en septicemie: patiënten met cirrose zijn heel gevoelig aan infecties (zonder koorts en
zonder leukocytose; meestal een translocatie van kiemen uit de GI-tractus
• circulatoire afwijking: ↑hartdebiet en ↓systemische weerstand; hypotensie met slechte
perfusie doet leverfalen toenemen; lactaatacidose kan optreden
• algemene aantasting van de gezondheid met moeheid, atrofie spiermassa en malnutritie
• huidveranderingen zoals spider naevi thv. aangezicht en bovenste thorax en palmair erytheem
aan handen en voeten (beide door VD en teveel aan oestrogenen)
• endocriene veranderingen zoals hypoandrogenisme (↓libido, potentie en fertiliteit) en
hyperoestrogenisme (gynaecomastie vooral bij alcoholici)
• respiratoire afwijkingen: gedaalde zuurstofsaturatie door intrapumonaire shunts; V/Q
stoornissen; pleuravocht; portale hypertensie (met ascites)
Biologie
• gestoorde leverfunctie met hypoalbuminemie en gedaalde synthese van stollingsfactoren
(behalve VWF en factor VIII). Geen verhoogde bloedingsdiathese want daling protrombogene
EN antitrombogene factoren.
• ALT (enkel lever in cytosol): komt vrij bij hepatocellulaire beschadiging
• AST (mitochondriaal enzym): komt vrij bij hepatocellulaire beschadiging
• Gamma-GT (microsomaal enzym): alcohol en anti-epileptica stimuleren activiteit, waarde stijgt
bij cholestase
, • Alkalische fosfatasen (canaliculaire en sinusoïdale membranen van lever – ook bot, darm en
placenta): waarde stijgt bij cholestase
• Gammaglobulines stijgen door ↓ fagocytose van sinusoïdale en Kupffer-cellen van antigenen
uit de darm (antigenen prikkelen antilichaamproductie)
• Veranderingen in stikstofmetabolisme: hoge ammonium en lage ureumconcentratie
• Gestoorde gluconeogenese met hypoglycemie (combi met verhoogde insulinespiegels)
Hepatische encefalopathie
Type A (fulminant leverfalen) Type C (eindstadium Type B (kan zonder
levercirrose) onderliggend leverlijden)
Porto-systemische shunt (toxische bestanddelen ontsnappen
leverklaring)
Dysfunctie van het leverparenchym
Abnormale opstapeling in het bloed van stoffen (uit de darm) die hersenmetabolisme verstoren
Productie van benzodiazepineachtige bestanddelen door colonbacteriën
Oorzaken zijn infecties, GI-bloedingen, dehydratatie (braken/diarree, diuretica) of sederende medicatie
Symptomen
• Gestoord bewustzijn (Graad 1 – milde confusie, traag / Graad 2 – slaperig, veranderde
persoonlijkheid / Graad 3 – desoriëntatie, constant slaperig / Graad 4 – coma)
• Veranderingen in de persoonlijkheidsstructuur: kinderachtige trekken, prikkelbaar, verlies van
aandacht of omkering dag-nacht ritme
• Intellectuele desoriëntatie kan discreet tot confusie gaan
• Spraak is monotoon en traag
• Flapping tremor als neurologisch symptoom (snelle flexie-extensie bewegingen)
• Animal number testing bij vermoeden (15 dieren opnoemen in 1 minuut)
Behandeling is causale oorzaak aanpakken (infectie, bloeding, medicatie). Lactulose of lactitol wordt
niet geabsorbeerd en afgebroken tot vetzuren waardoor de pH daalt. Ammonium wordt niet afgebroken
tot ureum of opgenomen (niet bij diarree). AB verminderen het aantal ammoniakproducerende
bacteriën (metronidazole of rifaximine). Eiwitinname moet beperkt worden bij chronische
onbehandelbare encefalopathie. Geen sedativa toedienen, voorzichtig met diuretica en
elektrolytenstoornissen corrigeren (en zinkdeficiënties opsporen en behandelen?).
Icterus
Gele verkleuring van huid, sclerae en mucosae door toegenomen galpigmenten in het bloed. Bilirubine
is eindproduct van haem (afbraak van hemoglobine, myoglobine en repiratoire enzymen).
Ongeconjugeerd bilirubine gebonden aan albumine wordt opgenomen door hepatocyten dankzij
ligandin (sterk bindingseiwit). Door glucuronconjugatie (door glucuronyltransferase enzymsysteem)
wordt bilirubine polair/wateroplosbaar. Het geconjugeerde bilirubine (mono- of diglucuronide) wordt
samen met de gal in de darm gesecreteerd. Bacteriën zetten dit om in urobilinogeen. 85% wordt via de
faeces geëlimineerd v als stercobiline; de rest ondergaat de enteroheptische circulatie. Slechts een klein
deel wordt urinair geëxcreteerd als urobiline, dit aandeel stijgt bij geconjugeerd hyperbilirubinemie.
Toename van ongeconjugeerde bilirubine (indirect)
• Overproductie bilirubine (hemolyse: LDH, anemie?)
• Gestoorde opname in de lever
• Gestoorde conjugatie (syndroom van Gilbert)
,Toename van geconjugeerde bilirubine (direct)
• Gedaalde hepatische secretie en excretie door farmaca, hereditair of bij hepatocellulair falen
• Gestoorde biliaire flow in de galwegen
o Hepatische oorzaak door primaire biliaire cirrose, scleroserende cholangitis of farmaca
o Extrahepatische oorzaak door choledocholithiasis of tumor thv. galweg of pancreaskop
Onderscheid tussen intra- of extrahepatische oorzaak wordt gemaakt door echografie; bij
intraheptische oorzaak wordt een biopt genomen en bij extrahepatische oorzaken (uitgezette
galwegen) doet met een MRCP (1ste keus) of ERCP (invasief, 2de keus).
Portale hypertensie
Druk in de portale circulatie (P) = portale veneuze inflow (Q) x portale vasculaire weerstand (R)
Normaal is dit tussen 2-6mmHg. Portale hypertensie bij >5mmHg bij liggende persoon of bij een
drukgradiënt tussen de vena porta en vena cava >5mmHg.
Oorzaak is een combinatie van verhoogde weerstand
• Passief door fibrose, microtrombi en regeneratieve nodules
• Actief door contractie van geactiveerde stellaatcellen oiv. endotheline 1, angiotensine II en
leukotriënen
Er zijn verschillende niveau’s waar de weerstand kan optreden
• Post-/suprahepatisch: de vena hepaticae (trombose bij Budd Chiari-syndroom); het hart (re-
hartfalen, pericarditis constrictiva) of een web thv vena cava inferior
• Intrahepatisch: postsinusoïdaal (veno-occlusieve ziekte van centrolobulaire vv.); sinusoïdaal
(cirrose) of presinusoïdaal (congenitale leverfibrose, PBC, schistosomiasis)
• Prehepatisch: trombose van de vena portae met normale leverfunctie (compressie,
pyeleflebitis, abdominale infectie, trombotische diathese, tumorinvasie)
en verhoogde bloedflow. NO en glucagon zorgen voor een splanchnische en systemische vasodilatatie
samen met een hyperdynamische circulatie; dit resulteert in een verhoogde flow door de vena porta.
Het effectief circulerend volume daalt met activatie van RAAS, ADH en OS met cardiac output, zout-en
waterretentie en renale vasoconstrictie.
Varices
• Slokdarm- en maagbovenpoolvarices (thv. cardia van de maag)
• Rectumvarices (v. rectalis sup naar v.mesenterica sup en v. rectalis inf.+ media naar v. iliaca
interna)
• Caput medusae rond de navel (ligamentum calciforme via umbilicale vaten bij syndroom van
Cruveilhier-Baumgarten met permeabiliteit vena umbilicalis)
• Diafragma, splenorenale ligament en omentum (retroperitoneaal of buikwand)
• Vena renalis links (v. splenica of pancreatische of gastrische venen)
Segmentaire (linkszijdige) portale hypertensie door een geïsoleerde thrombose van v. splenica
(pancreatitis/carcinoom/stollingsstoornissen). Maagvarices via vv.gastricae breves als collateralen.
Splenomegalie kan, soms met hypersplenisme (thrombopenie, leukopenie en anemie). Zou een verband
houden met de reticulo-endotheliale hyperplasie en niet de portale hypertensie.
Diagnose
• Endoscopie: volume, ‘red spots’ als dreigende bloeding, geassocieerde letsels (hypertensieve
gastropathie, watermeloenmaag, gastrische antrale venectasieën/GAVE)
• Echografie toont lever, splenomegalie en de diameter van de v. portae
, • Doppler toont anatomie, richting bloedstroom en patency
• Angiografie met veneuze tijd toont patency en collaterale circulatie
• Drukken meten om hypertensie vast te stellen (hepatic venous pressure gradiënt); HVPG >12
mmHg heeft groot risico op bloeding
• Elastometrie van de lever (‘stijfheid’) >20kPa en # bloedplaatjes <150000/ul : grote kans op
varices/portale hypertensie
Behandeling van een acute bloeding bestaat uit opname op IZ, transfusies (tot max. Hct 25%) en IV
toediening van vasoactieve stoffen (somatostatine (6mg/24h) en glypressin (langwerkend) veroorzaken
een splanchnische VC). Antibiotica (quinolones – amoxiclav) worden systematisch 5 dagen toegediend
na kweekafname van ascites, urine, hemoculturen en RXTX. Endoscopische ligaturen >>en/of
sclerotherapie van de varices zijn standaardbehandeling.
Indien niet mogelijk: slokdarmtamponnade door ballonkatheter (Linton-sonde) of slokdarmstent
(Dennis-stent). De sonde mag niet langer dan 24h ter plaatse door risico op necrose. Deze ingrepen zijn
een overbrugging naar heelkunde of TIPPS (primiare interventie bij Child B en Child C (≤12).
Bij TIPPS wordt transjugulair een intrahepatische portosysthemische shunt geplaatst. Complicaties zijn
hepatische encefalopathie, thrombose of dichtslibben van de shunt door intima hyperplasie.
Hoge recidiefbloeding zonder TIPPS voorkomen met niet-selectieve ß-blokkers.1 Bij het falen van
secundaire preventie kan levertransplantatie overwogen worden of een chirurgische aanleg van een
portpcavale shunt bij Child-Pugh A-klasse.
Ascites ontstaat bij een onevenwicht tussen de vorming en resorptie van peritoneaal vocht. SAAG(serum
albumine ascites gradient) <1.1g/dl: inflammatie (TBC, pancreatitis) of maligniteit en SAAG >1.1g/dl:
portale hypertensie of congestief hartfalen. Verhoogde bloedflow door vena porta (cfr. hoger) leidt tot
plasma volume expansie – verhoogde hydrostatisch druk – overvulling lymfatisch systeem – extravasatie
naar extracellulaire ruimte zoals peritoneum – ascites.
Symptomen kunnen plots of progressief optreden; gedistendeerde abdomen door vocht. Punctie thv.
crista iliaca ant. om albumine, cytologie, WBC en kweek op te bepalen.
Behandeling
• Natriumresctrictie (max. 2 gr Na/dag)
• Vochtrestrictie tot 1 liter per dag bij een dilutie hyponatriëmie (heel moeilijk)
• Diuretica waarbij spironolactone de voorkeur geniet, bij onvoldoende effect voegt men een
loopdiureticum toe (furosemide), opletten voor elektrolytstoornissen
• Bij perifere oedemen is een gewichtsverlies van 1kg/dag aanvaardbaar, indien geen oedemen
mag er slechts 300-500g per dag verloren gaan
• Compliancemiddeltje: urinair Na > 78mmol + geen gewichtsverlies: geen zoutarm dieet
urinair Na < 78mmol + geen gewichtsverlies: diuretica onvoldoende
• Therapeutische paracenteses bij decompensatie (20g albumine-infuus IV bij elke 2,5l vocht)
• Transplantatie en TIPPS zijn opties bij therapieresistentie ascites
Complicatie: spontane bacteriële peritonitis (mortaliteit 50% en een prognostisch ongunstig teken)
• Verhoging van PMN in ascitesvocht (>250/mm³
• En/of positieve cultuur van het ascitesvocht
Dringende behandeling met AB en menselijk albumine. Risico op recidief is groot, meestal quinolones
tot levertransplantatie, verdwijnen ascites of overlijden.
1
Carvedilol is een nieuwe ßB met extra anti-α-adrenerge activiteit (↓portale druk, bloeddruk en weerstand)
, Hepatorenaal syndroom wordt gekenmerkt door oligurie (diurese < 500ml) en nierinsufficiëntie
(serumcreatinine > 2,5 g/dl)(; lage natriurese). Oorzaak is renale hypoperfusie door extreme VC met een
daling van de glomerulaire filtratie. Uitlokkende factoren
• Te enthousiaste behandeling met diuretica
• Overmatige paracentese
• Erge diarree
• Farmaca die PGsynthese inhiberen
• Contrastproducten
• Aminoglycosiden
• Bloedingen
• Spontane bacteriële infecties
Levercirrose
Vitamine A-houdende cellen (stellaatcellen) differentiëren door cytokines in geactiveerde
myofibroblasten die ECM produceren. Er is ook upregulatie van receptoren voor proliferatieve en
fibrinogene cytokines met nog meer ECM (collageen). Tegelijk is er ook een inhibitie van collagenasen
door toename van TIMP). Eerste fase is reversibel met dens collageen/fibrose; tweede fase is
irreversibel met destructie van de leverarchitectuur en regeneratieve nodules (cirrose).
• Infecties: hepatitis B, (delta) C
• PBC, PSC en auto-immuunhepatitis
• Metabool: hemochromatose, Wilson, 1-antitrypsinedeficiëntie
• Nutritioneel: steatohepatitis (NASH)
• Chronische intoxicaties: alcohol, medicatie
• Cryptogeen/idiopathisch
Diagnose door labo (AST> ALT), endoscopie (varices, hypertensieve gastropathie), echografie
(onregelmatige dense zones en toegenomen echogeniciteit, ascites, repermeabilisatie v.umbilicalis);
CT-scan (nodulaire, onregelmatige oppervlakten); leverbiopsie (sampling error!); serumbiomarkers en
elastografie.
Gecompenseerde cirrose wordt per toeval ontdekt. Biochemische tests kunnen normaal zijn hoewel
ALT, AST (transaminasen) en gamma-GT wat verhoogd kunnen zijn.
Gedecompenseerde cirrose is bij patiënten met ascites, soms icterus en oedemen. Kenmerken zijn:
schaarse lichaamsbeharing, palmair erytheem, witte nagels, gonadale artofie, spider naevi,
gynaecomastie en spieratrofie.
Prognose afhankelijk van Child-Pugh (icterus, ascites, encefalopathie, serumalbumine en bloedstolling)
of MELD score (INR, bilirubine en creatinine).
Infectieuze hepatitis
Acuut:
• malaise, nausea, anorexie, artralgieën, lichte koorts en later icterus.
• Transaminasen stijgen vaak tot >1000U/L (AST>ALT)
• Hyperbilirubineme (direct en indirect)
• Normale protrombinetijd tenzij verdere progressie
• Transiënte neutropenie en lymfopenie, gevolgd door relatieve lymfocytose
Chronisch is meestal subklinisch, verhoogde transaminasen (ALT), leverbiopsie is een verreiste.