Begrippenlijst 5OMZ1 Pathofysiologie
1. Genetica
Klinische genetica: specialisme dat zich bezig houdt met erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting
Syndroom: herkenbaar patroon van aangeboren afwijkingen, waarbij de unieke combinatie van
kenmerken een onderscheid mogelijk maakt met alle andere patronen
Maternaal: m.b.t. het moederschap
Paternaal: m.b.t. het vaderschap
Penentrantie: statistisch begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij
individuen van het afwijkend genotype; non-penentrantie kan ontstaan door interactie met andere
genen en omgevingsfactoren
Pleiotropie:verschijnsel waarbij één gen meer dan één (ongerelateerde) fenotypisch effecten teweeg
kan brengen
Chromosoom: een drager van een deel van het erfelijk materiaal, bestaande uit twee chromatiden
die samenkomen in het centromeer; ieder gebied krijgt een nummer, waarbij hoe hoger het
nummer, het meer distaal gelegen is
Chromatide: onderdeel van een chromosoom dat samenkomt in het centromeer, onder te verdelen
in een korte (p) en een lange (q) arm
Metacentrisch chromosoom: chromosoom waarbij het centromeer ongeveer in het midden ligt
Submetacentrisch chromosoom: chromosoom waarbij het centromeer meer aan een kant ligt
Acrocentrisch chromosoom: chromosoom waarbij het centromeer dicht bij één uiteinden ligt; korte
arm bevat alleen genen voor ribosomale RNA
De novo: aanleg voor een erfelijke aandoening die niet bij de ouders aanwezig was, maar wel bij een
kind wordt gevonden; bijv. door Robertsonian translocatie bij Downsyndroom (46,XX,t(14;21))
Mitochondrieel DNA (mtDNA): dubbelstrengs, circulair DNA zonder intronen, waarvan 2 tot 10
kopieën in elk mitochondrium of 1.000 – 10.000 per cel; bevat 37 genen waarvan 13 structurele
peptiden voor OXPHOS enzymen, 22 tRNA en 2 rRNA genen; hoog mutatie niveau (x3)
Heteroplasmie: cellen en weefsels die verschillende populaties, normaal en gemuteerd, mtDNA
bevatten
Homoplasmie: cellen en weefsels met één type mtDNA
Homozygoot: eigenschap voor een organisme met één vorm allel van een gen
Heterozygoot: eigenschap voor een organisme met twee verschillende vormen allelen van een gen
Coumpound-heterozygoot: eigenschap voor een organisme met twee verschillende vormen allelen
van een gen, waarvan alle twee de vormen gemuteerd zijn
Pathogene variant: verandering in het DNA die bijdraagt aan het ontstaan van een ziekte
Variant: afwijking van het referentiegenoom
Polymorfisme: genetische variant aanwezig in >1% van populatie
Mutatie: genetische variant aanwezig in <1% van populatie
CNV (copy number variation): deletie of duplicatie >1kb
SNP: single nucleotide polymorfisme; deletie of duplicatie van 1 base
Heritability: deel van fenotypische variatie, verklaarbaar door (additieve) genetische factoren;
bepaalbaar door overeenkomst fenotype families t.o.v. frequentie van optreden in algemene
bevolking, overeenkomst monozygote en dizygote tweelingen, of groep geadopteerde individuen
t.o.v. biologische- en adoptie-ouders
Odds ratio: ratio van de kans op ziekte als iemand allel A draagt t.o.v. de kans op ziekte als iemand
allel B draagt
Formule:
Verstandelijke beperking (VB): extreem heterogene aandoening, waarbij slecht één enkele mutatie
in één van meer dan 1000 genen causaal zijn; gen kan worden opgezocht d.m.v. array CGH en
exoomsequencing; IQ van 70 – 85 ‘borderline’, 50 – 70 milde VB, en <50 ernstige VB
Samenvatting 5OMZ1 – Floor Wilting
,Chromosoomafwijkingen
Numerieke chromosoomafwijking: afwijking in het aantal chromosomen, onder te verdelen in
aneuploïdie en polyploïdie
Polyploïdie: genoommutatie waarbij in een celkern per chromosoom meer dan een ander homoloog
chromosoom aanwezig is ; bijv. triploïdie (69) en tetraploïdie (92)
Aneuploïdie: genoommutatie waarbij in een celkern één of meerdere chromosomen mist of teveel
heeft; bijv. monosomie (45) en trisomie (47)
Structurele chromosoomafwijking: afwijking in de structuur van chromosomen door translocatie,
deletie, ESAC of isochromosoom
Translocatie: uitwisseling van chromosomen, onder te verdelen in Robertsoniaans en reciprook
Robertsoniaanse translocatie: translocatie door versmelting van twee acrocentrische chromosomen
(chromosomen 13, 14, 15, 21, 22); zoals bij Downsyndroom (46,XX,t(14q;21q)) of Pateau syndroom
Reciproke translocatie: translocatie door afbreken en van plaats wisselen van twee chromosomen
Deletie: mutatie waarbij hoeveelheid genetisch materiaal afneemt
ESAC (47,XX,+mar): extra structureel abnormaal chromosoom dat onschuldig kan zijn, maar ook
ernstige verstandelijke beperkingen kan veroorzaken; klein en moeilijk te identificeren
Isochromosoom: chromosoom dat één van zijn armen is verloren en dit heeft vervangen door een
exacte kopie van de andere arm; komt soms voor bij meisjes met Turner of tumorcellen
Overerving
Polygene overerving: overerving met meerdere genen in het spel
Monogene overerving: overerving met slechts één gen in het spel
Mendeliaanse overerving: monogene overerving volgens de wetten van Mendel, onder te verdelen
in autosomaal dominant en recessief en X-chromosomaal dominant en recessief
Autosomaal dominante overerving: overerving onafhankelijk van geslachtshormonen, waarvan
mutaties in slechts één kopie leiden tot aandoening; 50% kans op doorgave
Autosomaal recessieve overerving: overerving onafhankelijk van geslachtshormonen, waarvan
mutaties in twee kopieën pas leiden tot aandoening; 50% kans op doorgave en 25% op aandoening
X-chromosomaal dominante overerving: overerving afhankelijk van het X-chromosoom, waarvan
mutaties in slechts één kopie leiden tot aandoening; vrouwen doorgaans minder aangedaan
X-chromosomaal recessieve overerving: overerving afhankelijk van het X-chromosoom, waarvan
mutaties in twee kopieën pas leiden tot aandoening; alleen mannen tonen het gehele ziektebeeld,
vrouwen zullen door random X-inactivatie soms licht aangedaan zijn
Non-Mendeliaanse overerving: overerving niet volgens de wetten van Mendel, onder te verdelen in
mitochondrieel, mozaïcisme, anticipatie en multifactoriële overerving
Mitochondriële overerving: maternale overerving afhankelijk van mtDNA; onbekende kans op
doorgave
Mozaïcisme: non-disjunctie tijdens de mitose (bevruchting) waardoor er twee cellijnen ontstaan
Kiembaanmozaïcisme: een mutatie die zich in de teelbalcellen of
ovariumcellen bevindt, waardoor de zaad- en eicellen aangetast
kunnen zijn en er twee cellijnen bestaan
Anticipatie: situatie waarbij de ziekte eerder in de kinderen
begint dan de ouders en verergert in elke volgende generatie;
veroorzaakt door expansie onstabiele repeats, voornamelijk drie
nucleotiden; kans meiose fout bij moeder veel hoger dan bij
vader, dus grotere expansies van moeder naar kind
Premutatie: mutatie van een bepaald gen, wat nog niet leidt tot
een bepaald syndroom, maar wel een risico geeft voor de
nakomelingen tot een volledige mutatie
Multifactoriële overerving: overerving waarbij een samenspel
van meerdere genen en invloeden van buitenaf (liability) bepaalt
of bij iemand de aandoening tot uiting komt
Samenvatting 5OMZ1 – Floor Wilting
,Liability: totaal aan genetische én omgevingsfactoren die bijdragen aan een multifactoriële ziekte
Liability/treshold model (Falconer): model waarin wordt beschreven dat een aandoening tot uiting
komt wanneer de liability een bepaalde treshold heeft overschreden; herhalingsrisico kan toenemen
met de ernst van de aandoening, het verwantschap en totaal aantal aangedane familieleden (naar
rechts schuiving liability curve)
Chromsoomonderzoek
Karyotypering: genoom wijd chromosoomonderzoek waarbij d.m.v. een karyogram grotere
chromosoomafwijkingen, bijv. aantal en vorm, gevonden kunnen worden
Fluoresence in situ hybridization (FISH): lokaal chromosoomonderzoek waarbij chromosoomdelen
aangekleurd worden en vervolgens onder de fluorescentie microscoop bestudeerd kunnen worden;
geschikt voor deleties, maar minder geschikt voor duplicaties
Principe array CGH (Comparative genomic hybridization): genoom wijd chromosoomonderzoek voor
CNV’s waarbij DNA met een test DNA wordt gehybridizeerd en vergeleken; bruikbaar voor
chromosoom aneuploïdie, kleine deleties en duplicaties, maar niet voor gebalanceerde translocaties
Sanger sequencing: lokaal chromosoomonderzoek naar SNV’s waarbij d.m.v. polymerase chain
reaction (PCR) een target wordt gekopieerd en vervolgens de basenpaarvolgorde wordt bepaald
NGS sequencing: exome (all exons of the genome) sequencing; genoom wijd chromosoomonderzoek
waarbij alle exonen gesquensed worden in één test, kosteneffectief voor heterogene aandoeningen
Mutaties en repair
Silent mutaties: mutatie waarbij er wel een variatie is in DNA, maar niet op eiwit niveau
Missense mutaties: mutatie waarbij er een variatie is in DNA, wat leidt tot variatie op eiwit niveau
Nonsense mutaties: mutatie waarbij er een variatie is in DNA, wat leidt tot een stopcodon, zodat
eiwitvertaling wordt gestopt
Frameshift mutaties: mutatie waarbij er een variatie is in DNA (deletie of duplicatie), wat leidt tot
een verschuiving van het frame, waardoor de eiwitsequentie verandert
Splice site mutaties: mutatie waarbij er een variatie is in DNA, waardoor exon deletie optreedt
c. = coding verandering op DNA-niveau; c.10C>G
p. = protein verandering op eiwit-niveau; p.Arg4X
Direct Repair: schadeherstel doordat de schade direct hersteld kan worden; voorbeeld fotolyase
waarbij de covalente binding tussen dimeren verbroken kan worden d.m.v. licht
Excisie herstel: schadeherstel m.b.v. een excisie-enzym dat het beschadigde stuk eruit knipt waarna
het vervolgens weer wordt opgevuld
Base Excision Repair (BER): vorm van excisieherstel waarbij het betreffende nucleotide wordt
verwijderd en vervolgens worden opgevuld
Nucleotide Excision Repair (NER): vorm van excisieherstel waarbij langere stukken nucleotiden (2 –
30 basen) worden verwijdert en vervolgens worden opgevuld
Mismatch herstel: schadeherstel waarbij een mismatch wordt gerepareerd door DNA mismatch
repair eiwitten die het DNA mismatch tot de nick die ontstaat in de nieuw gevormde streng
verwijdert waarna vervolgens het gat wordt opgevuld
Samenvatting 5OMZ1 – Floor Wilting
,Chromosomale aandoeningen
Downsyndroom: syndroom (zie kenmerken trisomie 21) door 95% trisomie 21
(47,XX,+21), 4% Robertsoniaans translocatie (46,XX,t(14q;21q)) of 1%
mozaïcisme (46,XX/47,XX,+21); herhalingsrisico dragers t(14;21) 1-3% en 10%
voor resp. mannen en vrouwen en dragers t(21;21) 100%
Trisomie 21 – Downsyndroom (47,XX,+21): ziekte (incidentie 1/700) met
symptomen hypotonie, karakteristieke gelaat, 4-vingeriljn, verdikte nekplooi,
congenitale afwijkingen, hartafwijking (40%), duodenum atresie (10%) ,
verstandelijke beperking en later Alzheimer; verhoogde kans met toenemende
leeftijd moeder
Trisomie 18 – Edwards syndroom (47,XX,+18): ziekte (incidentie 1/7000) met
symptomen dismaturiteit, hypertonie, prominent occiput, laaggeplaatste oren,
kort sternum, clenched hands, hartafwijkingen (90%); 5% overleeft 1e jaar niet
Trisomie 13 – Patau syndroom (47,XX,+13): ziekte (incidentie 1/10.000) met
symptomen afwijkingen aan ogen, neus, lip en hersenen (holoprosencefalie),
schisis, polydatylie (extra vinger), schedel defecten en hartafwijkingen (90%);
slechte prognose
Turner syndroom (45,X of 46,XX): ziekte (incidentie 1/2500 vrouwen) door
ontbreken (50%) of structureel abnormaal (10%) 2e X chromosoom of
mozaïcisme met symptomen congenitaal lymfoedeem (hand en voetrug),
brede thorax, korte webbed nek, kleine lengte (<145 cm), ovariele dysgenesie
en hartafwijkingen
Klinefelter syndroom (47,XXY): syndroom bij mannen (incidentie 1/10.000
mannen) door extra X-chromosoom met vrouwelijkere uiterlijke kenmerken,
infertiliteit en verhoogde kans op borstkanker, osteoporose, diabetes , etc.
Deletie 4p – Wolf Hirschhorn syndroom (del(4)(p16)): ziekte (incidentie
1/50.000) door ontbreken klein stukje korte arm chromosoom 4 met
symptomen microcefalie, verstandelijke beperking, groei retardatie,
hypertelorisme, schisis, brede neusbrug en lage simpele oren
Cystische fibrose (CF)/taaislijmziekte: meest voorkomende autosomaal
recessieve ziekte (incidentie 1/3600) door mutatie van CFTR-kanaal met recidiverende
luchtweginfecties leidend tot longfibrose, door deficiënte vetering van voedsel diabetes mellitus en
mannelijke infertiliteit; dragerschap 1/30
Congenitale bilaterale afwezigheid vas deferens (CBAVD): verantwoordelijk voor 1 – 2% van de
infertiliteit bij mannen, vaak voorkomend bij mannen met CF
Fragiele X syndroom: vaak voorkomende X-chromosomale syndroom veroorzaakt door verlengde
CGG-repeat (> 200 repeats) in 5’ niet-getransleerde deel van FMR1 gen in Xq27.3; < 55 normaal en 55
– 200 instabiel waardoor lengte kan toenemen (premutatie); kan alleen >200 bereiken door
doorgave moeder naar kind; resulteert in verstandelijke handicap bij 100% van mannen en 50% van
vrouwen bij volledige mutatie
Mytotone dystrofie (MD): autosomaal dominante en meest voorkomende neuromusculaire
aandoening (prevalentie 1/8000); progressieve spierzwakte, mytonine en cataract door verlengde
CTG-repeat in 3’niet-getransleerde deel van DMPK gen; normaal 5 – 36 repeats, 37 – 50 misschien
onstabiel en 51 – 150 onstabiel met geen, minimale of klassieke DM en > 150 klassieke, congenitale
of juvenile DM; diagnose door electromyography of mutatie-analyse op DNA geïsoleerd uit bloed
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD): X-chromosomaal recessieve progressieve aandoening
(prevalentie 1/4000 mannen) waarvan 30% de novo, door deleties in gen dat codeert voor
dystrofine; aanvang tussen 2 -5 jaar met vertraagde motorische ontwikkeling, rolstoel gebonden
vanaf 12 en overlijden rond 20 jaar; Growers’sign, scoliose, hartziekte en longontstekingen
Mitochondriële ziekte: ziekte veroorzaakt door mutaties in nucleaire genen en mtDNA dat maternaal
overerft; ernst varieert tussen weefsels en personen t.g.v. heteroplasmie; klinische symptomen als
percentage mutant mtDNA boven bepaalde drempelwaarde uitkomt
Samenvatting 5OMZ1 – Floor Wilting
,Ziekte van Crohn: chronische ontsteking van de darmen (prevalentie 1/1000) met heritabiliteit 50 –
60%; veroorzaakt door abnormaal immuunreactie op de darmmucosa door aanwezigheid bepaalde
bacteriële componenten, getriggered door omgevingsrisicofactoren (zoals roken), veroorzaakt door
polymorfismen (SNPs) in bijv. CARD15 (en OCTN en DLG5) gen
2. Celschade en veroudering
Cytologie: celonderzoek, d.m.v. spontaan vrij komende cellen (urine, sputum), uitstrijkjes en puncties
Histologie: weefselonderzoek, d.m.v. biopten, resectiepreparaten en post-mortem
Histochemisch: kleuring van bepaalde algemene celcomponenten met behulp van gekleurde
chemicaliën
Immuunhistochemisch (ICH) onderzoek: kleuring van één specifiek molecuul met behulp van
gelabelde antilichamen (een enzym of fluorescerende groep)
Moleculair pathologische onderzoek: opsporen van afwijkingen op RNA en DNA niveau
Electronenmicroscopisch (EM) onderzoek: opsporen van afwijkingen die alleen bij zeer sterke
vergroting zichtbaar zijn; toegepast bij vooral nier- en huidafwijkingen
Enzymhistochemisch onderzoek: het zichtbaar maken van enzymactiviteit
DNA-Schade
DNA-schade: schade dat ontstaat aan DNA t.g.v. externe en interne oorzaken en schade door gebrek
(hypoxemie, hyponutritie); bijv. ROS, straling, toxinen en mutagenen, virussen, fouten bij replicatieof
hypoxemie
Reactive oxygen species (ROS): veroorzakers van schade (d.m.v. oxidatie) aan DNA, eiwitten en
lipiden uit verschillende bronnen, zowel intern (ontsteking, mitochondria) als extern (roken, straling,
UV); ontstaan door fentonreactie, Haber-Weiss reactie en door radiolyse van water; schade kan
beperkt worden door wegvangen van ROS door de-oxificatie of herstel door afbraak misgevouwen
eiwitten, DNA mismatch repair, etc.
Fentonreactie: ontstaan van hydroxylradicalen uit reactie van tweewaardig ijzer met
waterstofperixide
Haber-Weiss reactie: ontstaan van hydroxylradicalen uit reactie van zuurstof en waterstof met
waterstofperixide
Ioniserende straling: leidt tot radiolyse van water waarbij er ROS ontstaan, die de DNA replicatie
inhiberen wat catastrofaal is voor prolifererende cellen, waardoor deze dood gaan door apoptose;
cytotoxische effecten leiden tot directe celschade, waardoor cellen dood gaan necrose
Veroudering: cumulerende DNA-schade resulterend in degeneratie en ontregelde proliferatie, vooral
voorkomend in organen met permanente/stabiele cellen (hart, hersenen, huid, spieren); treedt op
door, straling, virussen, replicatiefouten, toxinen, mutagenen en ROS, doordat 3% intermediair
gevormd ROS vanuit mitochondria weglekt en niet geheel gedetoxificeerd kan worden; DNA wordt
niet vervangen maar kan wel gerepareerd worden; verouderingsziekten (bijv. progeria) ontstaan
door fouten in mismatch repair (cell cycle checkpoint) of spindly assembly checkpoint
BubR1: eiwit betrokken bij spindle assembly checkpoint; partiële defficiëntie leidt tot verstoorde
functie kinetochoor, leidend tot aneuplodië; resulteert in versnelde veroudering
Weefsel veranderingen
Reversibele veranderingen: veranderingen die kunnen worden teruggedraaid, zoals blebbing,
hydropische en mitochondriële zwelling en vettige veranderingen
Blebbing: het ontstaan van bulten op het plasmamembraan, door deverankering van het cytoskelet
van het plasmamembraan
Hydropische zwelling: celzwelling door overmatige, intracellulaire vochtophoping
Lipmateuze verandering: vetweefsel vorming in weefsels door extracellulaire vetstapeling
Samenvatting 5OMZ1 – Floor Wilting
, Irreversibele veranderingen: veranderingen die niet kunnen worden teruggedraaid, zoals necrose,
apoptose en fibrose
Celdood: het afsterven van cellen, onder te verdelen in necrose en apoptose
Apoptose: geprogrammeerde celdood (van individuele cellen) die ontstaat t.g.v. receptor- en
mitochondriumsignalen, waardoor er chromatine condensatie optreedt, cel fragmentatie en een
apoptose lichaampje ontstaat; apoptose lichaampje wordt vervolgens gefagocyteerd
Necrose: abrupte celdood in een groot celgebied die ontstaat t.g.v. verandering in celfunctie,
waardoor energievoorziening niet op peil kan worden gehouden; de cellichamen en organellen
zwellen en membraan gaat lekken, waardoor ionen naar binnen en cytoplasma naar buiten stromen;
roept ontstekingsreactie op
Coagulatie necrose: type necrose bij infarcten (behalve in hersenen), die ontstaan door ischaemie;
kenmerkend door karyolyse, karyorrhexis, pyknose en eosinofilie
Karyolyse: het oplossen van de celkern
Karyorrhexis: het uiteenvallen van de celkern
Pyknose: het donker kleuren en kleiner worden van de celkern
Eosinofilie: het rozerder worden van het cytoplasma
Verkazende necrose: type necrose (kaasachtig uiterlijk) bij tuberculose en sommige schimmel-
infecties, ontstaat doordat het lichaam probeert de bug af te weren en te doden (d.m.v. lymfocyten
en macrofagen)
Vet necrose: type necrose bij acute pancreatitis, waarbij de beschadigde cellen lipases vrijlaten die
triglyceride esters splitsen van vetcellen, en in borsten
Fibrinoïde necrose: type necrose bij immuunreacties in vaten, waarbij de complexen van antigenen
en antilichamen reageren met fibrine
Liquefactieve/vervloeiings necrose: type necrose bij infecties en herseninfarcten, waarbij de grote
hoeveelheden neutrofielen met vrijkomende toxins weefsels “liquefyseren”
Adaptatie reacties: reversibele reacties die ontstaan bij bepaalde situaties, zoals atrofie, hypertrofie,
hyperplasie, metaplasie, dysplasie en stapeling
Atrofie: afname in omvang en functie van orgaan, door afname van celvolume en -functie en
celverlies
Hypertrofie: toename in celvolume en –functie in weefsels met cellen zonder delingsvermogen;
oorzaken hormonaal, toegenomen functionele vraag en evolutionair
Hyperplasie: toename van celaantal door hormonale stimulatie of toegenomen functionele vraag
Metaplasie: reactieve reversibele verandering van weefseldifferentiatie
Dysplasie: irreversibele verandering in celvorm, -volume en –organisatie (substantiële DNA-schade);
voorstadium van kanker; kernpolymorfie, toename mitosen, verstoorde weefselopbouw; ernst
bepaald door percentage aangetast epitheeldikte
Amyloidose: onoplosbare, extracellulaire eiwitstapeling (in de ruimte van Disse); slaan neer in -
pleated sheet structuur; geeft hepatomegalie en roodoranje kleur aan lever
Steatose: reactieve, reversibele vetstapeling intracellulair; ontstaan zegelringstructuur door perifere
verdrukking van nucleus door grote met vetgevulde vacuole; vooral voorkomend in de lever
Leversteatose: vervetting van de lever door alcoholmisbruik, virale ontstekingen (hepatitis) of
intoxicatie door oplosmiddelen of bepaalde medicijnen; lever is vergroot (hepatomegalie), lichter van
kleur (beige/gelig) en is daarnaast brozer
Pathalogische calcificatie: abnormale neerzetting van calcium in weefsel, onder te verdelen in
dystrofische en metastatische calcificatie
Dystrofische calcificatie: kalkafzettingen die voorkomen in weefsel t.g.v. afwijkingen in het weefsel
waarin de neerslag gebeurt; zoals bij tuberculose
Metastatische calcificatie: kalkafzettingen die voorkomen bij stoornissen in het calcium metabolisme
(hypercalciëmie); bijv. bij verhoogde absorptie of verhoogde mobilisatie uit bot
Samenvatting 5OMZ1 – Floor Wilting
