EXAMENVRAGEN FYSIOPATHOLOGIE EN ZIEKTENLEER
Atherosclerose
Vraag 1: Beschrijf het verloop van atherosclerose.
Atherosclerose = slagaderverkalking.
Legende figuur:
- Donkerblauw: lumen van arterie
- Lichtblauwe rand: tunica media
- Geel: atheros
- Wit sterretje: schouderzone van de
fibreuze kap
- Donker oranje: litteken
- Lichtblauwe banaan: stolsel dat
bestaat uit bloedplaatjes
Dit is een tijdslijn waarin het verloop van een atheroomplaque grafisch wordt weergegeven tijdens het leven
van een patiënt. Het is een ziektebeeld over tientallen jaren en het wordt complexer naarmate de leeftijd
vordert (chronisch evolutief verloop). Het substraat ziet er anders uit in de verschillende leeftijdsklassen.
Bovenste lijn:
Alles wat je hier ziet gebeuren gebeurt in de achtergrond, de patiënt merkt er niets van aangezien het lumen
van de arterie in diameter niet afneemt waardoor de orgaanperfusie normaal blijft. Men noemt deze fase
silentieus omdat er geen klinische symptomen zijn. Rond de 20 jaar ontstaan er op een aantal plaatsen al
veranderingen die wijzen op de vroege tekens van atherosclerose. Aan de binnenzijde naar het lumen toe,
ontstaat er een laagje van additionele gladde spiercellen (tussen het endotheel en de lamina elastica
interna, de neo intima). Er is een kleine verdikking die maar aan 1 zijde van de arterie ligt (treft dus niet het
ganse lumen, excentrische neo intima). Dit vinden we vaak op een aantal risicoplaatsen, bijvoorbeeld op de
splitsing van 2 bloedvaten aangezien hier veel turbulentie is. Het lumen is op dit moment nauwelijks
verkleind dus het is niet voelbaar. Vervolgens gaat het proces zeer langzaam voort, meer dan 10 jaar.
Vervolgens gaat er excentrisch een soort atherosclerotische plaque ontstaan, de neo intima gaat zich
omvormen tot een klassieke atheroomplaque. De plaque is naar het lumen toe afgelijnd door een stevige
fibreuse kap. Over de jaren heen neemt het volume van de plaque toe (wordt prominenter en
volumineuzer). Er zijn hier 2 dingen van belang: de atheroomplaque is naar het lumen toe nog steeds
afgelijnd door het niet-kwetsbare en stevig fibreuse kapsel en het lumen is niet drastisch verkleind. De
toename in het volume van de plaque komt niet overeen met het verlies van volume in het lumen. Dit komt
door een herschikking van de fibroblasten in de adventitia waardoor de arterie in diameter toeneemt (de
adventitia is een heel losmazige structuur). Dit is een soort van aanpassingsmechanisme of adaptatie voor
zich instellende ziekteprocessen. Hier spreekt men van positieve remodelling: het toenemen van de
diameter van de arterie zodat het lumen in volume niet afneemt wanneer de atheroomplaque groeit.
Onderste lijn:
Nu zitten we op een kantelmoment (wit sterretje in schouderzone fibreuze kap). Op een bepaald moment
in het leven ontstaat er in de schouderzone van de fibreuze kap een accumulatie van ontstekingscellen (de
trigger van die accumulatie is nog niet duidelijk). De inflammatoire cellen gaan lokaal lytische enzymen
secreteren. Deze enzymen gaan het stevige fibreuze kapsel afbreken. Hierdoor wordt de plaque vulnerabel.
Nu zitten we bijna aan het startschot van zich instellende pathologiën en komt het in een stroomversnelling
(het vervolg kan over minuten gaan). Door een bepaalde trigger (bv koude) knijpt de arterie samen en
scheurt de fibreuze mantel. Hierdoor komt de vettige centrale brei (atheros) in direct contact met het bloed
1
,dat door het lumen stroomt. Bloedplaatjes zijn altijd in hoge staat van paraatheid, ze vliegen op de scheur
en hechten zich daar vast. Binnen enkele minuten ontstaat er op de plaats van de scheur een stolsel van
bloedplaatjes. Het stolsel zorgt voor een bijkomend volume, dus het lumen verkleint opnieuw. De
volumedaling van het lumen hangt af van de prothrombotische trigger; hoe groter de scheur, hoe groter
het stolsel. Het kan zijn dat het stolsel ervoor zorgt dat het lumen volledig afgesloten wordt waardoor het
achterliggend weefsel niet meer bevloeid wordt en de perfusie stopt. Het weefsel komt hierdoor in necrose
en ondergaat vervolgens een infarct. Indien het lumen niet volledig wordt afgesloten, kan er ischemie
(zuurstofnood) optreden, wat omkeerbaar is. De thrombus gaat in de volgende dagen en weken
geïnfiltreerd worden door macrofagen, fibroblasten, monocyten, ... Deze zorgen ervoor dat het stolsel
wordt opgeruimd en er ontstaat een litteken op de plaats van de scheur. Bij de oudere mensen zien we een
complexe ziekte met een thrombus, atheros, littekens (oud en nieuw) dat bijdraagt tot een volumineuzer
weefsel met nadelen voor het achterliggende weefsel.
(Bij sommige mensen is er een negatieve remodelling waar er een bijkomende contractie is ter hoogte van de plaque,
zodat proces meer wordt geaccentueerd). (Diameter van een gemiddelde kransslagader is 2,5 – 4,5 mm)
Vraag 2: Hoe gaat een atheroomplaque van een stabiele fase naar een vulnerabele fase en wat
zijn hiervan de mogelijke klinische gevolgen?
Op een bepaald moment in het leven ontstaat er in de
schouderzone van de fibreuze kap een accumulatie van
ontstekingscellen (de trigger van die accumulatie is nog niet
duidelijk). De inflammatoire cellen gaan lokaal lytische
enzymen secreteren. Deze enzymen gaan het stevige
fibreuze kapsel afbreken. Hierdoor wordt de plaque
vulnerabel. Nu zitten we bijna aan het startschot van zich
instellende pathologiën en komt het in een
stroomversnelling (het vervolg kan over minuten gaan).
Door een bepaalde trigger (bv koude) knijpt de arterie samen en scheurt de fibreuze mantel. Hierdoor komt
de vettige centrale brei (atheros) in direct contact met het bloed dat door het lumen stroomt. Bloedplaatjes
zijn altijd in hoge staat van paraatheid, ze vliegen op de scheur en hechten zich daar vast. Binnen enkele
minuten ontstaat er op de plaats van de scheur een stolsel van bloedplaatjes. Het stolsel zorgt voor een
bijkomend volume, dus het lumen verkleint opnieuw. De volumedaling van het lumen hangt af van de
prothrombotische trigger; hoe groter de scheur, hoe groter het stolsel. Het kan zijn dat het stolsel ervoor
zorgt dat het lumen volledig afgesloten wordt waardoor het achterliggend weefsel niet meer bevloeid wordt
en de perfusie stopt. Het weefsel komt hierdoor in necrose en ondergaat vervolgens een infarct. Indien het
lumen niet volledig wordt afgesloten, kan er ischemie (zuurstofnood) optreden, wat omkeerbaar is. De
thrombus gaat in de volgende dagen en weken geïnfiltreerd worden door macrofagen, fibroblasten,
monocyten, ... Deze zorgen ervoor dat het stolsel wordt opgeruimd en er ontstaat een litteken op de plaats
van de scheur. Bij de oudere mensen zien we een complexe ziekte met een thrombus, atheros, littekens
(oud en nieuw) dat bijdraagt tot een volumineuzer weefsel met nadelen voor het achterliggende weefsel.
Vraag 3: Beschrijf de endotheliale controle van de vaattonus. Welke rol speelt het endotheel in
de pathogenese van atherosclerose?
Het endotheel is 1 van de ‘hoofdrolspelers’ van atherosclerose. Een ziek endotheel is de initiator van
ziekteprocessen. Een gezond endotheel heeft receptoren voor acetylcholine (Ach), namelijk
muscarinereceptoren. Zij zorgen ervoor dat er NO (een belangrijke mediator in vasodilatatie en -constrictie)
wordt vrijgegeven aan de gladde spiercellen wat leidt tot een vasodilatatie (verbreding van het lumen).
Wanneer het endotheel disfunctioneel wordt (door bv LDL, hoge bloeddruk of nicotine), leidt deze trigger
met Ach naar een vasoconstrictie. Dit komt doordat Ach dan rechtstreeks zal inwerken op de gladde
spiercellen omdat de muscarinereceptoren op de endotheelcellen verdwenen zijn. Dit is één van de
redenen waarom een vulnerabele plaque plots scheurt. Wanneer het endotheel dus disfunctioneel wordt,
krijgt de pathway een paradoxaal effect (Ach gaat leiden tot vasoconstrictie ipv -dilatatie).
2
,Het zieke endotheel bevat receptoren die inflammatoire cellen kunnen capteren en rekruteren
(adhesiemoleculen in membraan kunnen tot expressie worden gebracht). Monocyten zullen worden
afgeremd en rollen over het endotheel totdat ze vastgehecht worden. Tussen de endotheliale cellen zijn er
poriën waardoor er migratie van de ontstekingscellen naar de subendotheliale gebieden (tussen endotheel
en lamina elastica interna) ontstaat. Vervolgens ondergaan de monocyten een transformatie tot
macrofagen, oiv lokale cytokines vrijgesteld door T-cellen. Hierin zullen de macrofagen LDL-blaasjes
fagocyteren en veranderen ze in schuimcellen. Bij lyse van de schuimcellen ontstaat atheros. Zolang het
endotheel disfunctioneel is, gaat het proces verder. Proces kan gestopt worden, zodat atherosclerose tot
rust gebracht wordt, door de risicofactoren onder controle te houden (endotheel heeft een levensduur van
enkele dagen, dus er is een continue vernieuwing).
Bovendien stelt het zieke endotheel chemokines vrij. Deze trekken op hun beurt T-lymfocyten aan. Deze
zullen, net zoals de monocyten, migreren naar de subendotheliale ruimte via de endotheelcellen. Hier zullen
ze cytokines vrijstellen die de differentiatie van monocyt naar schuimcel bevorderen. De gladde spiercellen
worden hierdoor ook aangetrokken vanuit media naar de intima om het fibreus kapsel te vormen. Dit is een
positief effect van de T-cellen.
Een hoge bloeddruk, roken (nicotine), cholestrol (LDL) en diabetes zijn voorbeelden van risicofactoren die
op verschillende manieren zorgen voor een endotheeldisfunctie. Doordat het endotheel voortdurend
regenereert, kan het aangetast endotheel terug vervangen worden door gezond endotheel wanneer de
risicofactor wegvalt. Door risicofactoren te behandelen kan het proces van atherosclerose tot rust gebracht
worden.
Vraag 4: Welke fysiopathologische rol spelen monocyten, macrofagen, T-lymfocyten en
dendritische cellen en stamcellen in het proces van atherosclerose?
Ziek endotheel zorgt ervoor dat monocyten worden afgeremd en vasthechten aan het endotheel.
Vervolgens migreren ze tussen de endotheliale cellen naar het subendotheliale gebied, ze bevinden zich
dan tussen het endotheel en de lamina elastica interna. Hier ondergaan de monocyten een transformatie
tot macrofagen oiv lokale cytokines vrijgesteld door T-cellen. Parallel met de influx van de monocyten is er
ook een instroom van de LDL cholesterol (slecht). De macrofagen gaan de cholesterol heel intens
fagocyteren. Een macrofaag vol met LDL parels noemt men een foamcel. De macrofaag blijft maar
fagocyteren tot hij barst. Dit zorgt voor de vorming van het centrale atheros. Het centrale deel van de
atheros bestaat dus uit LDL parels, monocyten, foamcellen,... Dit verklaart waardoor er over de jaren heen,
zolang het endotheel disfunctioneel is en die dynamiek blijft bestaan, het volume van de atheroomplaque
toeneemt. Dit wil ook zeggen dat wanneer we er in slagen het endotheel terug normaal te krijgen, we de
groei van de plaque kunnen tegengaan aangezien endotheel een relatief korte levensduur heeft
(endotheelcel leeft slechts enkele dagen). Als we er in slagen de risicofactoren te ‘elimineren’, kunnen we
terug naar een normaal endotheel gaan.
3
, T-lymfocyten, aangetrokken door chemokines, gaan ook migreren naar de subendotheliale ruimte via de
endotheelcellen. Hier zullen ze cytokines vrijstellen die de differentiatie van monocyt naar schuimcel
bevorderen. De gladde spiercellen worden hierdoor ook aangetrokken vanuit media naar de intima om het
fibreus kapsel te vormen. Dit is een positief effect van de T-cellen. Dezelfde T-cellen gaan ook gladde
spiercellen vanuit de media het bevel geven om naar de subendotheliale ruimte te gaan, samen met
fibroblasten. Zij zijn verantwoordelijk voor de vorming van het fibreuze kapsel.
Dendritische cellen zijn antigeenpresenterende cellen. Een aantal van de risicofactoren (vooral LDL maar
ook nicotine) kunnen fungeren als een Ag. Deze kunnen dan gepresenteerd worden door een dendritische
cel zodat de T-cellen geactiveerd kunnen worden. Het zet de finale transformatie van de monocyt naar de
macrofaag in gang. Dit wil ook zeggen dat een immuuntherapie kan helpen tegen atherosclerose.
Dendritische cellen zijn wel schaars in de vaatwand. Ze zijn gelegen in de tunica adventitia en hebben een
belangrijke dirigerende rol.
Stamcellen kunnen instaan voor de aanmaak van nieuw en dus gezond endotheel wanneer de risicofactoren
wegvallen. Ze hebben dus een herstelfunctie. Door beweging (aantal keer per week sport) kan de
circulerende pool van endotheelprogenitorcellen toenemen. Zo heb je minder kans op atherosclerose.
Vraag 5: Welke fysiopathologische rol spelen bloedplaatjes en de hemostasecascade in het
proces van atherosclerose? Kader hierbij ook de belangrijkste antitrombotische behandelingen
zoals gebruikt wordt bij atherosclerose.
Op het moment van de scheur, worden de bloedplaatjes de nieuwe hoofdrolspelers in het ontstaan van
pathologiën. Arteriële thrombi bestaan vooral uit bloedplaatjes en niet uit fibrine. Dit komt omdat in de
arteriën het bloed stevig stroomt en er een hoge druk is. Als er hier een onderbreking is in de continuïteit,
heeft men een cellulair systeem nodig aangezien het debiet te hoog is om stollingseiwitten een kans te
geven om lokaal te blijven hangen. In het arteriële systeem krijgt men dus een plaatjesthrombi, dit is een
witte thrombus door de witte kleur van de bloedplaatjes.
Als er een stuk van de vaatwand met een ruptuur aanwezig is, zullen er bloedplaatjes aangetrokken worden.
Eens het stollingsmechanisme op gang is gekomen, blijft dit doorgaan tot het geremd wordt. Dit kan door
farmaca of fibrinolyse. Het stollingsmechanisme is gebaseerd op de hechting aan de receptor glycoproteïne
IIb/IIIa. Deze receptor is belangrijk voor de verankering van de bloeplaatjes onderling. Eens de bloedplaatjes
verankerd zijn door deze receptoren, zullen de granules geledigd worden waardoor er nog meer
bloedplaatjes worden aangetrokken. De bloedplaatjes zullen prothrombine omzetten in thrombine, wat de
stolling stimuleert door de omzetting van fibrinogeen naar fibrine. In de subendotheliale ruimte is collageen
en de von Willebrand factor aanwezig. Bij vasthechting van de plaatjes in het ruptuur zal de receptor zich
openplooien waardoor hij ontvankelijk wordt voor fibrinogeen of de von Willebrandfactor in de circulatie.
Deze zullen op receptor binden en fungeren als soort anker tussen verschillende bloedplaatjes. Hoe groot
de thrombus wordt, hangt af van verschillende factoren (bv grootte van de scheur, flow van de circulatie,
…)
De vorming van een thrombus is zeer gevaarlijk omdat deze kan loskomen en vervolgens capillairen of
kleinere arteriën verstoppen. Als men iets wil doen aan een arteriële trombi dan moet men zich dus richten
4
