Medicinale chemie: samenvatting
Basisconcepten
Medicinale chemie = een chemie-gebaseerde discipline, met biologische, medische en
farmaceutische wetenschappen. Het zorgt voor het ontdekken, ontwikkelen, designen,
identificeren en voorbereiden van bioactieve componenten. + de studie van hun
metabolisme en de interpretatie van hun werkingsmechanisme + constructie van SAR.
Bioactieve stoffen = stoffen die effecten uitoefenen op levende organismen, weefsels of
cellen.
- Kleine moleculen: meestal een goede F, makkelijke opname in het lichaam (oraal),
laag MG en complexiteit, organische verbindingen, meestal chemische synthese,
meestal duidelijk gekende structuur en samenstelling.
VB aspirine
- Grote moleculen = biologicals: meeestal een slechte F, moeilijkere opname in het
lichaam (oraal) tenzij parenteraal toegediend, meestal biologische synthese, geen
duidelijk gekende structuur en samenstelling.
VB insuline
=> Farmabedrijven hebben een versch productieproces met versch
productiefaciliteiten en een versch kwaliteitscontrole.
- 1 Dalton = 1/12 van de massa van een C12 atoom
Geneesmiddelen ontwikkeling
5 fasen (duurt 10 jaar)
- Exploratieve fase: een bepaald doelwit/target molecule identificeren: validatie en
ontwikkeling van screening assays voor de activiteit.
- Hit identificatie: Complete screening van assays. Hits zijn mokeculen die gaan binden op het
doelwitmolecule maar zelf geen goed geneesmiddel zullen zijn. De potentie voor hits
verbeteren en het genereren van leads.
- Lead optimalisatie: het verbeteren van de potentie (SAR), in vivo experimenten,
exploratieve PK en component selectie.
SAR worden opgesteld om de eigenschappen van hits te verbeteren zodat moleculen beter
gaan binden aan het doelwit. Ze zullen selectiever zijn en ook makkelijker het doelwit
bereiken in het lichaam.
- Klinische ontwikkeling: zorgvuldige selectie van gezonde vrijwilligers, kijken of het molecule
kan gebruikt worden als geneesmiddel. Nadien grootschaliger en ook bij patienten testen.
- Registratie: registratiedossier opstellen, productie en kwaliteitscontrole/kwaliteitsgarantie.
Hit = de mate waarbij een molecule zal binden op een bepaald doelwit. Het zijn moleculen
die een bepaalde affiniteit/activiteit vertonen in high-throughput screening assays.
Leads = moleculen die worden ontwikkeld na bevestiging van binding en activiteit vanuit een
reeks hits die geselecteerd worden voor verdere optimalisatie.
1
,=> De hit-to-lead ontwikkeling kent een grote uitval van verschillende hits. Dit dient ook zo
snel mogelijk te gebeuren. Er is wel een vooruitgang in het verbeteren van de
farmacokinetische eigenschappen, met betrekking op F.
3 versch manieren om een hit te verbeteren, zodat het leidt tot een lead en een gm:
- Hit evolutie = een hit wordt gewijzigd door een bijkomende functionele groep op een reeds
bestaande functionele groep te plaatsen, die bijv een hogere bindingscapaciteit of hogere
activiteit heeft.
- (Bio) isosterische verplaatsingen
- Hit fragmentatie = een hit wordt opgesplitst in versch functionele groepen. Welke
functionele groep is verantwoordelijk voor de activiteit? Dit kan men achterhalen dmv
fragment expansie, fragment linking/merging en fragment self assembly.
- Fragment expansie = nieuwe functionele groepen/componenten toevoegen
- Fragment linking/merging = nieuwe functionele groepen/componenten in
willekeurige volgorde samenvoegen
- Fragment self-assembly = molecule zelf assembleren in aanwezigheid van een eiwit,
zodat er een optimale configuratie wordt verkregen.
2 strategieën voor drug design: hoe gaat men goede doelwitmoleculen selecteren?
1. Doelwit-agnostische strategie
- Moleculair doelwit is initieel onbekend.
- Fenotypische screening van moleculen, chemocentrische modificatie van gekende
moleculen, assays gebaseerd op effecten (in cellen/weefsels/dieren)
- Empirisch
2. Doelwit-gebaseerde strategie
- Moleculair doelwit is initieel gekend
- Screening van moleculen, chemocentrisch design van nieuwe moleculen en assys
gebaseerd op interacties (met receptoren of signaaltransductiewegen)
- Rationeel
=> Deze methode is populairder
Doelwitten van geneesmiddelen
Receptor = een cel die gespecialiseerd is in het opnemen van specifieke prikkels en het
opwekken van impulsen oiv de prikkels.
- Ionotrope receptor: eiwitten in het celmembraan, bevatten een ionkanaal)
- G-eiwit gekoppelde receptor (ontvangen signalen van buiten het celmembraan)
- Cytokine, integrine, tyrosine kinase receptor
- Steroid, nucleaire receptor
Ionkanaal, enzyme, transporter, eiwitten/cytokines, substraten/metabolieten, dna, rna,
ribosoom, fysicochemische mechanismen zonder specifiek doelwit.
2
,VB Alcohol
- Het is een breed fysisch-chemisch proces. Het is een solvent en gaat
celmembranen/celwanden vernietigen > eiwitten denatureren > MO doden
- De meeste gm werken in op humane of pathogene eiwitten.
- Biologicals zullen ook voor een deel inwerken op andere humane of pathogene
biomoleculen. Ze hebben een meer doelgerichte werking, wegens hun biologische synthese.
- Kleine moleculen zullen ook inwerken op G-eiwit gekoppelde receptoren, nucleaire
receptoren of ionkanalen.
Structuur activiteitsrelatie (SAR)
SAR = de manier waarop structurele modificaties in een molecule een invloed hebben op de
activiteit (farmacologische of toxicologisch). Dit kunnen gewenste en ongewenste effecten
zijn.
Structuur -> Activiteit -> Dynamiek
- Affiniteit (= hoe sterk en in welke mate de binding zal gebeuren
- Intrinsieke activiteit (= wat er gebeurd na binding – agnist, inverse
agonist, antagonist enz)
- Bindingsmechanisme (= rev/irr en snelheid van dissociatie)
- Selectiviteit (Praktisch zijn er bijne geen moleculen die selectief zijn)
-> Kinetiek
- ADME
Geneesmiddel = drug product = actieve stof (drug substance) + hulpstoffen (excipienten)
Biologische beschikbaarheid (F) = de fractie van de totale toegediende hoeveelheid van de
actieve stof, die in actieve vorm de plaats van werking bereikt.
- Tussen 0 en 1.
- Bij orale inname: AUC oraal / AUC iv
AUC = de totale blootstelling van het lichaam aan de werkzame stof.
- Bij iv toediening is F=1 en AUC=100 %.
Hoe raakt een gm tot bij het doelwit? (4) => Fysische eig’en, chemische stabiliteit,
oplosbaarheid, ioniseerbaarheid
Fysische eigenschappen
- De meeste gm zijn vaste stoffen. Eigenschappen van vaste stoffen zijn bepalend voor:
tablettering, dissolutie en F.
5 Parameters:
1. Kristalvorm (= de uitwendige vorm van een kristal).
- Het heeft een invloed op de rheologische eigenschappen, van belang voor de formulatie.
- Het is afhankelijk van de kristallisatie-condities (VB solvens, temp, supersaturatie,
nucleatie, onzuiverheden en surfactantia)
3
, 2. Kristalstructuur (= de inwendige structuur van een kristal)
- Een kristal is opgebouwd uit herhaalde eenheden of een eenheid cellen
- Alle eenheid cellen hebben dezelfde grootte en configuratie van moleculen of ionen
- Er zijn 7 primitieve eenheid cellen (kubisch, hexagonaal, trigonaal, tetragonaal,
orthorhombisch, monoclinisch en triclinisch)
3. Polymorfisme
- Moleculen gaan op versch manieren in een kristalvorm gepakt zijn. Ze verschillen in
orientatie en conformatie van moleculen
- Versch X-straal diffractiepatronen en IR spectra, in vaste vorm
- Type polymorf is afh van de kristallisatie-omstandigheden
- Polymorf met laagste vrije energie is het meest stabiel
- Implicaties voor formulatie en F
- VB eenzelfde molecule > versch serumconcentraties ifv de tijd, bij versch vormen
4. Hydratie
- Tijdens het kristallisatieproces kunnen solvent moleculen opgenomen worden in het
kristalrooster.
- Solvaten = kristallen waarbij het solvent opgenomen wordt in het kristalrooster
- Hydraten = wanneer water opgenomen is in het kristalrooster (een speciale vorm van een
solvaat)
Versch fysicochem eig’en tussen solvaten en niet-solvaten:
- Hydraten hebben een lager smeltpunt
- Hydraten zijn minder wateroplosbaar
- Hydraten zijn sneller wateroplosbaar
-> Er is een betere F voor anhydraat tov trihydraat
5. Deeltjesgrootte
Wet van Noyes-Whitney = de dissolutiesnelheid (diffusie) van vaste stoffen
- dw/dt =dissolutiesnelheid = DA/delta (cs-c)
Met D = diffusiecoefficient
A = contactoppervlak tussen solute en solvent
Delta = dikte van diffusielaag
Cs = saturatieconcentratie
C = concentratie in oplossing
- Hoe kleiner de deeltjesgrootte, hoe groter het contactoppervlak
- Lage D -> Lage dw/dt
- Lage delta -> hoge dw/dt, bij agitatie/onrust
- hoge A -> hoge dw/dt, dmv micronisatie/verpulvering
- Lage c -> hoge dw/dt, dmv wateropname
- Hoe groter de deeltjesgrootte, hoe kleiner het contactoppervlak en hoe lager de
dissolutiesnelheid.
4
