FARMACOLOGIE
PARTIM I
Hoofdstuk 1: Farmacodynamiek
= hoe en waar een GM werkt in een organisme.
Farmacokinetiek: Studie van de concentratie van een geneesmiddel in verschillende delen van het lichaam in
functie van de tijd (wat doet de mens met een geneesmiddel eenmaal opgenomen?).
Farmacotherapie: Wat is het beste geneesmiddel voor de patiënt? (bijwerkingen, dosisaanpassingen).
Coventioneel; ‘small molecules’ → ADME vnl toepasbaar hierop
Vs
Biologic → specificiteit vaak groter
→ IV toedienen → nt stabiel genoeg om door GI te gaan (afgebroken in zure pH maag + te gr voor opnamedoor
epitheel darm)
Farmaca met weinig specifieke werking:
• Lage chemische en biologische specificiteit
• Simpele fysico-chemische werking
• Grote hoeveelheden nodig voor effect
o Antacida → bij zuur
o Bulklaxativa/osmotische laxativa
o Osmotische diuretica
o Actieve koolstof → bij intoxicaties → kan toxische stof complexeren/capteren; soort spons
o Plasmavervangers …
Farmaca met specifieke werking:
• Hoge chemische en biologische specificiteit
• Aangrijpingspunten:
o Receptoren bv. Ach, NA, 5-HT, histamine …
o Ion-kanalen bv. Na+-kanalen door lokale anesthetica, klasse I anti-aritmica
o Enzymen bv. NSAIDs die co inhiberen, MAO-inh.n …
o Transportmoleculen bv. diuretica, TCA, PPI…
Aangrijpingspunten v GM: vb. inhibitie v zuursecretie:
Verhoogde maagzuurproductie → gastro-oesofageale reflux/maagzweren → inhiberen op # manieren: 1.
Antacida: H+ ‘s neutraliseren
= zouten → binden zuren/protonen → 2 types:
1
, • Absorbeerbaar: NaHCO3 → w opgenomen → osmolariteit bloed ↑ → hogere BD →
nt geven aan iemand met hoge BD
• Niet-absorbeerbaar: CaCO3, Mg(OH)2, Al(OH)3
→ Mg eerder laxeren, Al eerder obstiperend
2. Sucralfaat (=polysaccharide) → vormt mechanisch laagje/barrière → maagwandw beschermd
Alginaat; zorgt voor soort gel/’foam’ → drijft op maagsappen → maag bovenaan afgesloten →minder
kans dat maagzuur in slokdarm komt → ↓↓ klachten oesofageale reflux
Biologische specificiteit: Bepaald door verschillen in expressie van receptoren of andere aangrijpingspunten.
bv. Angiotensine II receptoren wel in GSC in bloedvaten (VC), maar niet in het GIS. → blokkers = GM →
constipatie is gn nevenwerking
+ Ang II stimuleert Na+ reabsorptie in proximale tubuli vd nier, maar gn invloed op darmepitheel.
Chemische specificiteit: 3D ruimtelijke conformatie ve GM bepaalt de binding (affiniteit) met zijn doelwit. bv.
Angiotensine II wordt inactief (dwz. minder affiniteit voor de receptor) wanneer een AZ afsplitst, of wanneer
een L-AZ wordt vervangen door een D-AZ.
Aangrijpingspunten GM
(Depolarisatie = Na-instroom; hyperpolarisatie = membraanpotentiaal zakt verder, vb. als een chloride stroom
binnenstroomt)
2
, Type 1: regelt Type 2: regelt op Type 3: fosforyleert Type 4: Intra-cellulaire
rechtstreeks ion- indirecte wijze via rechtstreeks bepaalde receptor, die in de
kanalen. koppeling aan G-eiwit eiwitten. bv. tyrosine celkern diffundeert na
de functie van ion- kinase binding en daar DNA-
Ligand-gated kanalen of second transcriptie beïnvloedt
ionkanalen messengers. Kinase gelinkte
(↔ voltage gated GPCR receptoren Nucelaire receptoren
ionkalalen) Metabotroop
→ 7-TM α-helices die
Ionotroop de receptor in de
celmembraan houden.
Reactietijd Milliseconden Seconden Minuten Uren
→ snelle effecten: thv
CZS, motorische
eindplaat
(skeletspieren)
Plaats Membraan Membraan Membraan Cytoplasma
Transductie Direct Via G-ew Direct Via DNA
Versterken Kanaal Kanaal of enzym Tyrosine kinase Gentranscriptie ↑ of ↓
Second messenger Ionenpotentiaal Ca++, cAMP, cGMP, IP3, - mRNA, EWn
DAG
Voorbeeld GABAA, nAch mAch, β-adrenerge Insuline, roeifactoren Alle steroïden,
receptor thyroïdhormonen
GPCR: ligand bindt → receptor w geactiveerd → G-EW zet sec messenger systemen in gang
• PLC-systeem (fosfolipase C): PIP2 → DAG + IP3 → IP3 bindt receptoren SPR → Ca vrijstellen →
contractie
• Stimulatie/inhibitie v adenylaatcyclase → produceert cAMP
Gq: gekoppeld aan PLC
Gs en Gi: gekoppeld aan adenylaatcyclase →
1 2 3 aanmaak cAMP
8
(Gs = stimuleren; Gi = inhiberend)
Vb. adrenaline activeert α1 en β2
cAMP gaat in circulaire GSC zorgen dat meer Ca
4 5
w opgenomen → contractie inhiberen →
relaxatie
(CM = calmoduline; MLCK = myosine light chain
kinase; VGCC = voltage gated calcium channels →
geactiveerd door ↑ membraan-potentiaal door
6 7 vrijstelling Ca uit SPR)
1. Na
2. Adrenaline
3. α-antagonist
4. Isoprenaline
5. Adrenaline
6. NO-donoren
7. Fosfodiësteraseinhibitoren
8. Ca-kanaalblokker
3
, Contractie verloopt anders, gn initiatie door IP3,
maar 1e stap = instroom Ca over
plasmamembraan. → cAMP → activatie PKA →
hogere gevoeligheid voor Ca instroom.
→ Fosforyleren
JAK = Janus kinase → signaaltransductie #
cytokines → inflammatoire ziekten
kankerGM
Nibs = small molecules
P36, JNK, ERK = transcrriptiefactoren
→ Gaan doorheen plasmamembraan →
binden intracel. op receptor → vormen dimeren
→ transloceren naar nucleus →
glucocorticoïden binden op ofwel
glucocorticoïden response-elements op DNA →
bevorderen zo ofwel transcriptie of kunnen
transcriptie remmen ; transactivatie/-repressie
→ Geen snelle signaaltransductie
GM die inwerken op signaaltransductie
• Lithium = psychofarmacon, werkt mogelijk door blokkering IP cyclus
• Fosfodiësteraseremmers: cAMP en cGMP w geïnactiveerd door fosfodiësterasen (FDE) (= familie iso-
enzymen); verschillen in weefsel lokalisatie, substratspecificiteit (cAMP/cGMP) en wijze waarop ze
door cyclische nucleotide geïnactiveerd/geremd w
o FDE-III
▪ Hart & BP
▪ Substraat: cAMP >> cGMP
▪ W geremd door cGMP
4
