07/10 Pathofysiologie van kanker: een
korte introductie tot de oncologie
Inhoud
1 Introductie ............................................................................................................................................ 1
2 Epidemiologie ....................................................................................................................................... 2
3 Pathofysiologie ..................................................................................................................................... 2
4 Etiologie-risicofactoren ........................................................................................................................ 3
5 Screening .............................................................................................................................................. 5
6 Preventie .............................................................................................................................................. 5
7 Diagnose ............................................................................................................................................... 6
8 Therapie................................................................................................................................................ 8
1 Introductie
Oncologie = leer van tumor ziekten. Hier gaat het over solide tumoren in tegenstelling tot
hematologie waarbij het gaat om bloedziekten (leukemie, lymfoom).
Bij oncologie kan je een massa zien op radiografie, bij hematologie niet.
In de naam van de kanker kan je altijd de locatie terugvinden:
- Adeno → schildklier
- Chondro → kraakbeen
- Erythro → rode bloedcel
- Hemangio → bloedvaten
- Hepato → lever
- Lipo → vet
- Lypho → lymfocyt
- Melano → pigmentcellen
- Myelo → beenmerg
- Myo → spier
- Osteo → bot
,2 Epidemiologie
In 2020: 77827 nieuwe diagnosen, waarbij in Vlaanderen 48448, Brussel 5848 en
Wallonië 23730 gevallen.
Volgens de leeftijdsspecifieke grafiek krijgt 1/3 van de mannen en ¼ van de
vrouwen kanker voor hun 75 jaar.
Meest prominente kankers bij mannen:
1. Prostaat
2. Long
3. Dikkedarm
Meest prominente kankers bij vrouwen:
1. Borst
2. Dikkedarm
3. Long
De laatste jaren is er een stijging in incidentie en een daling in mortaliteit. Wat betekent dat kanker
meer gediagnosticeerd wordt, maar er sterven minder mensen. Het resultaat is een stijging in
prevalentie. De 5-jaars overleving stijgt dus. Dit wilt zeggen dat meer mensen nog leven 5 jaar na hun
diagnose.
3 Pathofysiologie
De kankercel heeft drie karakteristieken: proliferatie, invasie en metastasering.
Boven zien we een normale gecontroleerde celdeling en herstel. Bij
kankercellen zien we geen checkpoints meer. Ze gaan gewoon groeien en delen
en wachten niet meer op een signaal om te mogen delen. Ongecontroleerde
cel divisie, ongecontroleerde groei = proliferatie.
links is een tekening van een normale
huid en normaal delende cellen in de
basale laag. Rechts zien we dat de
basale laag veel gaat delen en naar
boven zal kruipen doorheen de oudere
cellagen.
,Op deze afbeelding zien we het mechanisme van verspreiding en
metastase:
1. De kankercellen breken doorheen het membraan van
het bloedvat en duwen dus de normale cellen weg =
invasie.
2. De kankercellen circuleren in de bloedbaan
3. De kankercellen breken opnieuw doorheen het
membraan van het bloedvat waardoor ze in een ander
weefsel kunnen binnendringen.
Het verschil tussen een maligne en benigne tumor is dat de benigne enkel gaat kunnen prolifereren.
Ze groeien enkel lokaal en doen dus niet aan invasie en metastasering. De maligne tumoren
invaderen in aangrenzend weefsel, dringen binnen in het bloedvat en metastaseren naar andere
sites.
4 Etiologie-risicofactoren
Kanker is een probleem van een afwijking in ons genetisch materiaal. De
oorzaak van deze afwijking is multifactorieel. De sequentie van ons DNA gaat de
kanker uitlokken/mogelijk maken.
We hebben 46 chromosomen. De nucleotiden (ATCG) maken het DNA. De
sequentie van deze 4 nucleotiden gaat bepalen welke proteïne er gemaakt
wordt. Deze proteïne gaat het signaal doorsturen naar de cel om te delen. Deze
speelt dus een grote rol in de gecontroleerde cel division.
Er zijn drie verschillende DNA mutaties nodig:
- Single base change: een bepaalde nucleotide wordt vervangen door een andere.
Bijvoorbeeld ACGCCA wordt ACGACA.
- Addition: er wordt een nucleotide toegevoegd. Bijvoorbeeld ACGCCA wordt ACGGCCA.
- Deletion: er wordt een nucleotide verwijderd. Bijvoorbeeld ACGCCA wordt AGCCA.
Deze mutaties kunnen verworven (acquired) zijn door blootstelling aan een bepaalde een risicofactor
(roken, asbest, alcohol…) of geërfd (enherited) wat betekent dat het in elke cel van het lichaam deze
sequentie heeft. Er is al een fout aanwezig in 1 allel. Een voorbeeld van een geërfde mutatie is BRCA.
De geografische herkomst heeft ook zijn effect op de kans dat een kanker gevormd wordt. In
Australië is het vooral huidkanker: door de hoge zonnestraling op de lichte huid en gat in de ozon. In
China is het leverkanker: door bepaalde virussen die enkel daar zijn, en maagkanker: ze eten graag
zoutig vlees en warme thee.
Details over bepaalde risicofactoren:
- Tabak: dit is de voornaamste reden van longkanker, maar kan ook hoofd en nek, oesofagiale
en blaaskanker veroorzaken. Meer dan 1/3 van de kankers wordt veroorzaakt door tabak. Dit
komt doordat roken een verandering in het DNA veroorzaakt. Door de lag-time (= tijd tussen
blootstelling aan de risicofactor en de ontwikkeling van de kanker) zien we sinds 1920 een
enorme stijging in longkanker recht evenredig met de stijging in het aantal rokers begonnen
in 1900. Hetzelfde zien we nu ook met suiker. We beginnen door te krijgen dat te veel suiker
een effect heeft op de kans op kanker.
, Wat hierbij ook geldt is, hoe meer sigaretten je rookt, hoe hoger de kans op longkanker,
want de aantal hits stijgt. Alcohol is ook een risicofactor. De kans op oesofagiale kanker ligt
veel hoger wanneer je zowel rookt als alcohol consumeert in vergelijking met de som van de
kansen op deze kanker als je enkel zou roken of enkel alcohol zou drinken.
- Alcohol: globaal worden er 4.1% van al de kankers die gediagnosticeerd worden veroorzaakt
door alcohol. Dit cijfer ligt hoger bij mannen dan bij vrouwen (568700 vs 172600).
- UV-straling: in een studie werd gekeken in welke stad (Detroit, Pittsburgh en Dallas) de
meeste huidkankers ontstaan. Het antwoord is Dallas omdat deze stad het kortst bij de
evenaar ligt en hierdoor dus het meeste staling is.
- Virussen: een virus kan integreren in een genoom. Klierkoorts bijvoorbeeld kan farynxkanker
veroorzaken. Bij de eskimo’s circuleren er veel virussen waardoor we bij deze mensen meer
farynxkanker zien.
Als we naar het papilomavirus kijken wordt dit normaal aangevallen en opgeruimd door het
lichaam. Bij sommige mensen gebeurt dit niet en deze hebben dus weer meer kans op
cervixkanker.
Het herpesvirus veroorzaakt een kaposi sarcoma. HIV is een virus. Als je een infectie hebt van
het HIV-virus, plus een herpesvirus gaat het immuunsysteem verlaagd zijn waardoor het
herpesvirus moeilijk wordt opgeruimd. Hierdoor stijgt de kans op dit sarcoma wat voor rode
plekken kan zorgen op de huid. Als we dit zien bij p’en gaan we altijd kijken of de patiënt HIV
heeft. Anti-hiv therapie heeft een positief effect op de kans op kaposi.
Als we kijken naar de pylori-bacterie kan deze een maagkanker veroorzaken. Als we het
vermoeden hebben dat een patiënt besmet is met deze bacterie doen we een gastroscopie
en een biopsie van de maag.
De normale groei-controle pathway: Je moet een groeifactor
hebben die aan een receptor bindt en zo een signaal naar de
nucleus brengt waardoor de transcriptie factoren geactiveerd
worden. DNA zal voorbereid worden en dan heb je de mitose
en meiose en uiteindelijk is er een splitsing van de cel.
Er zijn drie types genen die gelinkt zijn aan kanker:
- Oncogenen: wanneer een hit (een verandering in het DNA) zich
voorgedaan heeft zal er een andere proteïne gemaakt worden
waardoor de cel anders gaat delen. 1 oncogeen is hiervoor
genoeg om een foute deling te veroorzaken. Dit is dus een
dominant gen.
Een oncogeen ontstaat door een hyperactieve groei-controle
pathway. Een proto-oncogeen (= een gen met een normale
sequentie) muteert waardoor een oncogeen ontstaat. Deze
proto-oncogeen zit bij iedereen in het DNA en zal dus enkel
een negatief effect hebben als het gemuteerd wordt. Er is
dus een hit nodig om te veranderen in een oncogeen.
, - Tumor suppressor genen: deze genen gaan nakijken of alles
wel normaal is, of elke cel zich houdt aan het delen. Mutatie
in of verlies van dit gen leidt dus tot kanker. In deze situatie
zou het gen normaal een signaal uitsturen dat de cel niet mag
delen, maar beneden is het gen niet meer aanwezig en blijft
de cel delen. Het gen kan normaal ingrijpen in elke fase van
de normale groei-controle pathway.
Een voorbeeld van zo een gen is de P-53 supressor gen. Deze gaat schade
opsporen en zal daarna zorgen dat de cel aan apoptose doet en dus sterft.
BRCA is ook een voorbeeld: Er zijn twee verschillende brca mutaties. Er is
een stijging in de kans op borst- en ovariumkanker als er mutaties zijn in
het brca gen. In het DNA kunnen deze mutaties opgespoord worden. Als de
patiënt effectief een mutatie heeft wordt ze elk jaar gescreend of ze kan
kiezen voor het weghalen van de borsten. Voor de eierstokken moeten
deze weggehaald worden voor de leeftijd van 35 jaar.
- DNA repair genen: zij behoren tot de derde
klasse. Veranderingen in het DNA worden door
deze genen opgevangen. Ze gaan dan beslissen
of het DNA hersteld moet worden of niet. Als
deze genen gemuteerd zijn, zal hij niet meer de
herstellende rol op zich kunnen nemen.
DNA mutaties
5 Screening
Cervicale kanker: vanaf 25 jaar tot 65 jaar wordt er om de drie jaar een uitstrijkje genomen. Dit
uitstrijkje wordt onder de microscoop bekeken of er HPC cellen aanwezig zijn.
Colon kanker: vanaf 55-57 jaar krijgt elke persoon een enveloppe. Hierin moeten ze een
stoelgangsempel insteken. Hierna wordt er gekeken of er bloed in de stoelgang aanwezig is. Als dit
het geval is, wordt een coloscopie gedaan. Er wordt gekeken naar poliepen of echte colonkanker. Een
positieve test betekent dus nog niet meteen dat de patiënt kanker heeft. De coloscopie is enkel om
te zoeken naar de oorzaak van het bloed in de stoelgang.
Borstkanker: vanaf 50-70 jaar wordt deze screening om de twee jaar gedaan. Via de screening
(mammografie) wordt er gekeken of er bepaalde calcificaties in de borst aanwezig zijn. Deze
screening wordt altijd twee keer gedaan. Als 1 specialist iets vindt, maar de andere niet, wordt er ook
door een derde specialist een screening gedaan. Een mammografie in combinatie met een ct scan
kan voor veel stralingen zorgen waardoor dit niet om de twee jaar gedaan wordt.
6 Preventie
Vaccinatie → tegen het HPV virus wordt tussen de leeftijd van 16 en 18 jaar een vaccin ingespoten.
Dit moet gebeuren voor het eerste seksueel contact.
,Andere dingen die gedaan kunnen worden als preventie: stoppen met roken, zonnecrème,
medicatie, sporten, groeten en fruit eten…
Er zijn twee soorten preventie:
- Primaire preventie = de patiënt heeft nog nooit kanker gehad.
- Secundaire preventie = preventie van kanker nadat de patiënt al eens een kanker gehad
heeft.
7 Diagnose
Hiervoor bekijken we de diagnose voor colonkanker. De combinatie en interactie van verschillende
factoren staat de diagnose kracht bij: pijn, veranderde darmbewegingen, gewichtsverlies,
vermoeidheid, bloedverlies… Enkel 1 van deze symptomen hebben is dus niet genoeg. Al deze
symptomen zijn aspecifiek behalve bloed in de stoelgang. Deze symptomen ontwikkelen over een
lange tijd. Het duurt dus vaak even voor de diagnose gesteld wordt. Hiernaast zijn er ook zeer veel
patiënten met aspecifieke symptomen en maar weinig met alarmsymptomen wat de diagnose van
(darm)kanker niet meteen voor de hand liggend is.
We doen eerst een anamnese, dan een klinische examinatie waarna de diagnose gesteld kan worden
en de behandeling kan beginnen.
De flowchart voor een nieuwe diagnose ziet er zo uit:
We gaan altijd eerst een biopsie doen, ook al kan je de kanker zien of voelen. Deze biopsie kan soms
vals negatief zijn waardoor, maar pas als de biopsie positief is, kan je met 100% zekerheid zeggen dat
de patiënt kanker heeft. Hierna gaan we kijken hoe erg de patiënt eraan toe is via een staging door
een CT, PET-CT, MRI… En pas hierna kan een behandelplan opgestart worden. MOC =
multidisciplinary oncologische cunsultation, dit is het team van radiologen, pathologen,
verpleegsters… die de kanker behandelen.
Staging bepaalt de therapeutische beslissing en wordt gedaan aan de hand van de TNM-classificatie:
- T = grootte of directe uitbreiding van de primaire tumor, een hogere waarde duidt op een
slechtere prognose.
- N (0-3) = uitbreiding naar regionale lymfeklieren. '0' betekent geen lymfekliermetastasen, 1-3
betekent dat er metastasen in de regionale lymfeklieren voorkomen (waarde afhankelijk van
aantal en lokalisatie lymfekliermetastasen)
- M (0-1) = metastasen op afstand. '0' betekent geen metastase op afstand, '1' betekent
metastasen op afstand.
- cTNM → pTNM = De cTNM kan positief zijn: er is een vergrote lymfeknoop maar ik ben er
niet zeker van. De pTNM kan dan 0 zijn omdat de patholoog niet kan bevestigen dat er
maligne cellen inzitten. Dus de p is veel belangrijker. Hiermee willen we bepaalde dingen
bewijzen.
,Bij staging kan ook de FIGO-classificatie gebruikt worden. Dit wordt maar gebruikt bij bepaalde
kankers.
De manier van staging hangt af van de tumor. Wat we allemaal kunnen uitvoeren is:
- RX thorax
- Ultrasound
- Botscan
- PET-CT
- EBUS
- EUS
- NMR
- CT thorax/abdomen
Bij borstkanker kan een mammografie/ultrasound gedaan worden. Als we een calcificatie zien op de
mammografie, doen we een biopsie. Er wordt een naaldje in de calcificatie gestoken. Een echo kan
ook gedaan worden. Zowel de mammografie als de echografie worden gedaan bij het stellen van een
nieuwe diagnose van borstkanker. De verschillen tussen een mammografie en echografie zijn de
volgende:
Als de diagnose van borstkanker gesteld is, doen we een
sentinel node procedure. We willen hiermee kijken of er
lymfeknopen betrokken zijn. Voor we dit doen gaan we
eerst kijken of ze uitgezet zijn. Als er geen uitgezette
knopen zijn gaan we deze procedure doen: Radioactieve en
blauwe materie spuiten we in de tumor en dan kijken we
waar de stof naartoe gaat.
Als er geen kwade cellen zijn, gaat de knoop niet
behandeld of verwijderd worden. De reden is dat
Lymfeoedeem kan ontstaan als de knoop wordt weggehaald.
,PET-CT: een radioactieve stof dat glucose bevat wordt geïnjecteerd. Hierna kijken we waar de
glucose meer wordt opgenomen, want de maligne cellen gaan weer glucose opnemen. Hierna leggen
we de CT en PET scan op elkaar waardoor we beter kunnen zien waar de tumor zit.
MRI: deze is meer gedetailleerd. Hiermee kunnen we zien of
de tumor ergens aan het ingroeien is. We willen hiermee dus
de T berekenen.
De verschillen tussen de beeldvormingen zijn de volgende:
Via de diagnosestelling gaan we proberen om homogene informatie te verkrijgen zodat een
behandelplan op maat opgesteld kan worden. Soorten behandelingen zijn de volgende:
- Curatieve behandelplan = therapie met als doel om de patiënt te genezen.
- Palliatieve behandelplan = therapie met de intentie om het levensduur van de patiënt te
verlangen en de symptomen van de patiënt te verbeteren (QoL laten stijgen).
- Neo-adjuvante behandeling = dit is een therapie voor de operatie. Voornamelijk om de
tumor te verkleinen. Dit wordt bijvoorbeeld gedaan bij ovarium of borstkanker. Het kan
zowel in de curatieve als palliatieve situatie gebruikt worden. Voornamelijk in de curatieve
situatie.
- Adjuvante behandeling = additionele behandeling na de operatie. Dit wordt bijvoorbeeld
gedaan bij borstkanker, colonkanker en longkanker. Dit wordt enkel in de curatieve situatie
gebruikt.
- Concomitant = dit is een combinatie van chemotherapie met radiotherapie om het effect van
radiografie te versterken. Dit wordt bijvoorbeeld bij hoofd en nekkanker, longkanker en
cervicale kanker gedaan.
8 Therapie
Er zijn twee soorten therapie:
- Lokaal
, o Operatie
o Radiotherpie
- Systemisch
o Chemotherapie
o Antihormonale therapie
o Immunotherapie
o Targeted therapie
Chemotherapie:
Dit kan zeer veel bijwerkingen met zich meebrengen, zoals nefrotoxiciteit, polyneuropathie, diarree,
misselijkheid, cardiac toxiciteit... Dit hangt af van de soort chemo er gebruikt wordt.
Deze bijwerkingen kunnen op korte termijn (tijdens of kort na de behandeling) voorkomen of op
lange termijn (jaren na de behandeling). Hier zie je kort een overzicht:
Anti hormonale therapie:
Bij bijvoorbeeld borstkanker spelen bepaalde hormonen een grote rol. ER is een hormoon dat een
soort van voedingsbron voor de tumor is en HER2+ zorgt ervoor dat de cellen delen. Tot 70% van alle
borstkankers zijn ER positief. De kankercellen groeien in respons op oestrogeen.
Het mechanisme hierachter: Oestrogeendeprivatie of onderdrukking van de oestrogeenfunctie is de
steunpilaar van de behandeling bij ER+ borstkanker. Dit kan op drie verschillende manieren
gebeuren:
- Selectieve oestrogeen receptor modulatie → Tamoxifen
- Selectieve oestrogeen receptor downregulatie → Fulvestrant
- Oestrogeen synthese inhibitie → Ovarium functie suppressie of aromatase inhibitor
Hormonale therapie in de vroege fase van borstkanker is de meest effectieve manier om de kans op
herval van hormoongevoelige borstkanker te verlagen. De aromatase inhibitor is de
standaardbehandeling voor vrouwen in de menopauze. Deze medicatie moet 5-8 jaar ingenomen
worden en dit kan bijwerkingen met zich meebrengen. Voor premenopauzale vrouwen wordt
voornamelijk Tamoxifen gebruikt.
Bij deze therapie is het super belangrijk dat de medicatie continu genomen wordt. Dit is vaak een
probleem, want 25% van de patiënten stoppen te vroeg met het nemen van de medicatie. In additie
hierop neemt 25% van de patiënten de medicatie intermittent, minder dan 80% van de tijd. In een
studie werd gezien dat enkel 49% van de patiënten met borstkanker de hormonale therapie voor de
volledige tijdsduur als optimale tijdsschema correct innamen. In een andere studie werd gezien dat
de 10-jaars overleving op 80,7% lag bij de patiënten die de therapie correct volbracht hebben en op
73.6% bij de patiënten die de medicatie discontinu innamen.
, Er zijn verschillende redenen waarom de endocrine behandeling stopgezet wordt, en deze zijn
cardiale aritmie, trombo-embolie, hot flushes, gastro-intestinaal, acute ziekte, vaginale bloedingen,
cardiaal, allergie…
Conclusie:
Endocriene therapie gaat gepaard met belangrijke symptomen (~ postmenopauzale klachten):
- Vasomotorisch (opvliegers, nachtelijk zweten)
- Gewrichtspijn
- Verlies van seksueel verlangen, vaginale droogheid/afscheiding, dyspareunie
- Slaapstoornissen, gewichtstoename, cognitieve stoornissen, osteoporose
➔ Afname in functionele status
➔ Minder kwaliteit van leven
➔ Meer therapieontrouw
In een studie werd onderzoek gedaan naar de pijn bij aromatase inhibitor-geïnduceerde artralgie bij
survivers van borstkanker en het effect van sport hierop. Er werd gezien dat de ernst in pijn en
interfererende pijn gedaald zijn in de groep die regelmatig ging sporten.
de algemene benadering om de bijwerkingen van anti hormonale therapie tegen te gaan zijn: fysieke
activiteit, mind-body-medicine (yoga, hypnose, educatie, begeleiding), cognitieve gedragstherapie en
acupunctuur.
Immunotherapie:
Chemotherapie gaat de tumor rechtstreeks aanvallen terwijl
immunotherapie het immuunsysteem gaat activeren waardoor het de
tumor gaat aanvallen via de T-cellen. Het heeft dus indirect een effect.
Het immuunsysteem blijft voortduren in een overactieve positie.
Intraveneus kunnen checkpoint inhibitoren ingespoten worden: anti-
CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L.
Het nadeel is dat het ook gezonde cellen kan gaan aantasten. Hierdoor
kan bijvoorbeeld colitis, hepatitis, artritis of pancreatitis ontstaan. Minder frequent veroorzaakt het
hematologische, cardiovasculaire, oculaire of renale aandoeningen. Er zijn minder side-effects, maar
als deze er zijn, zijn ze veel serieuzer.
Om deze bijwerkingen te managen gaan we de mate van toxiciteit bepalen:
- Graad 1: mild, asymptomatisch, geen interventie nodig.
- Graad 2: matige, lokale of non-invasieve interventie nodig.
- Graad 3: ernstig tot medisch significant, maar niet
levensbedreigend.
- Graad 4: levensbedreigende consequenties, dringende
interventie nodig.
- Graad 5: door vanwege AE
Antiresorptieve therapie:
