Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
MEDISCHE GENETICA
1. Inleiding tot Medische genetica
Definities
Klinische genetica
~ toepassen van genetisch onderzoek in de menselijke geneeskunde en gezondheidszorg
Klinische-genetische diagnostiek
erfelijke aandoeningen, afwijkingen, syndromen…
Interpretatie en vertaling van laboresultaten
Erfelijkheidsadvies
o Medische feiten begrijpen
o Inzicht in erfelijkheid en kans op overerving
o Keuzemogelijkheden
o Aanpassing/handelen om te optimaliseren
actueel
~ enkel voor zeldzame, erfelijke aandoeningen (Mendeliaans)
Zeldzame ziekte
EU: < 1/2000
USA: minder dan 200.000 getroffene
Cijfers
6-10% wereldbevolking wordt door zeldzame aandoening getroffen
80% hiervan zijn genetisch
Kenmerken
o Congenitaal
bij geboorte of op kinderleeftijd
(niet elke congenitale afwijking is genetisch)
o Late-onset
o Zichtbaar/niet-zichtbaar
o Meeste geen GM
met juiste behandeling en medische zorg; kwaliteit van leven verbeteren
+ levensverwachtingñ
o Mogelijkheid tot PND of PID/PGT
Vaak duurt het jaren voor goede diagnose
moet sneller gebeuren
Wanneer denken aan een erfelijke aandoening!!!
~ kapstokken
Aanwezigheid dysmorfe kenmerken
Clustering klinische afwijkingen
combo: klinische kenmerken, labo-afwijkingen, persoonlijke en familiale VG
Verdachte FA
Aanwezigheid neurocognitieve stoonrnis
Stambomen
Adviesvrager
= indexpt = proband
1
,Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
aangeduid met pijl
Man = vierkant, vrouw = bol
Gekleurd = aangetast
Dubbele streep = consanguin
Drager/heterozygoot = half ingekleurd
Gekleurd bolletje in grote bol = X-gebonden ~ drager
Verdachte familiale anamneses
Op vroege leeftijd dementie
Familiale anamnese spierziektes + Gower’s sign
Ernstige recidiverende ziektes
+ L en G curve buigt af denk aan muco!! zweettest
VG van miskramen
Multiple congenitale afwijkingen in familie
Dysmorfe (gelaats)kenmerken
Floppy infant
hypotone baby: ~ spierzwakte, hyperlaxiteit?
Vertraagde neurocognitieve/motore ontwikkeling
Abnormaal gestalte
o Te groot? Pectus excavatum/carinatum?
o Scoliose?
o Arachnodactylie = fijne, lange vingers
Clustering van symptomen die op het eerste zicht niets met elkaar te maken hebben
Familiaal voorkomen van borst- en ovariumkanker (zeker op vroege leeftijd)
Interpretatie van een stamboom
nodig om hypotheses voorop te stellen omtrent mogelijke onderliggende oorzaak
1/ chromosomale afwijking
~ combo multiple congenitale afwijkingen, dysmorfe kenmerken, MR,
meerdere miskramen…
doet chromosomale afwijking vermoeden
2/ monogenische (Mendeliaanse) afwijking
- AD met voleldige of onvolledige penetrantie
- AR
- X-gebonden overerving (recessief of dominant)
- mitochondriale aandoening
3/ miltifactoriële aandoening (meeste)
4/ niet-genetisch bepaalde aandoening
Autosomaal dominante overerving
Komt doorgaans voor in alle generaties
Verticaal patroon ~ stamboom
1 van ouders is meestal aangetast
cave: ne novo mutaties!!
Beide geslachten even grote kans
Risico overerving
50%
Bv.
Marfan, Huntington, HBOC (Hereditair Borst- en Ovariumcarcinoom Syndroom), Lynch
(HNPCC), achondroplasie, NF1
2
,Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
PITFALLS
Penetrantie
= proportie mensen met bepaald genotype die daadwerkelijk fenotype vertonen
--> gen hebben, maar geen kliniek
Vele aandoeningen: geen volledige penetrantie
Verschillende syndromen, verschillende penetrantie, maar ook binnen een
syndroom kunnen bepaalde kenmerken een verschillende penetrantie tonen
Sommige hebben leeftijdsgebonden penetrantie ~ late-onset?
bv. huntington
HBOC
- borstCA bij BRCA1 ~ 70% penetrantie tegen 80j
- ovariumCA bij BRCA1 ~ 45% tegen 80j
Zv Huntington
- 100% (volledig penetrant)
- penetrantie = leeftijdsgebonden (ñ vanaf 20-30j, volledig bij 60-65j)
- indien vader aangetast, age of onset ò (niet bij moeder)
Pleiotropie
= multiple fenotypische effecten van defect in 1 gen
~ vnl wanneer effecten niet duidelijk zijn gerelateerd aan elkaar
Birt-Hoff-Dubé syndroom
= genodermatose (FCLN-gen ~ folliculine) – AD
~ typische clustering van symptomen
- fibrofolliculomen vanaf 20-30j
- longcystes
- niertumoren
- symptomen startend vanaf volwassen leeftijd
MARFAN SYNDROOM
= één van meest frequente erfelijke BW-aandoeningen
- AD
- mutatie FBN1-gen ~ Fibrilline
- verlies elastinevezels in vele orgaansystemen
PLEIOTROPIE: - mitralisklepprolaps, aortaworteldilatatie
- ernstige myoptie, luxatie ooglens
- groot, slank, lange ledematen, scoliose
- arachnodactylie, pectusafwijkingen
Variabele expressie
= waaier van symptomen en karakteristieken die gezien kunnen worden in
verschillende individuen met dezelfde genetische afwijking
1 aandoening, verschillende kliniek
oorzaken
1/ modificerende genen
~ modificeren fenotype van genafwijking in ander gen
2/ omgevingsfactoren
NEUROFIBROMATOSE TYPE I (NF1)
~ zeer uitgesproken variabele expressie
enorme invloed van modificerende genen (zelfs twins)
- AD (NF1-gen: loss-of-function tumorsuppressor gen)
3
, Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
- 50% sporadisch
- volledig penetrant, variabele expressie
≥ 6 café au lait vlekken
Lisch noduli (iris)
Botletsels
Sproeten op plaatsen zonder zon
≥ 2 neurofibroma’s
Opticaglioma’s
Predispositie borstCA
Autosomaal recessieve overerving
Horizontaal patroon door stamboom
~ ≠ kinderen aangetast, maar ouders en kinderen van die kinderen niet
Cave: vaak maar 1 persoon aangetast
Beide ouders zijn drager, maar vertonen meestal geen ziekte
Consanguiniteit: soms terugkerende AR-ziekte in meerdere generaties
~ lijkt op AD!
Risico overerving
25% (50% drager)
Bv.
Mucoviscidose, phenylketonurie (stofwisselingsziekten), spinale musculaire atrofie (SMA)
Opm. enzymdefecten
meestal AR (anders te ernstig) <--> structurele EW meestal AD
X-gebonden recessieve overerving (geslachtsgebonden)
Aangetaste individuen doorgaan jongens
Vrouwen kunnen drager zijn (gezond)
Aangetaste jongens via maternale lijn (krijgen X) verwant
Nooit van vader op zoon
Ouders en kinderen van aangetaste individuen: doorgaans gezond of drager
Broers: 50% risico ook aangetast te zijn
Zussen: 50% risico om gezonde drager te zijn
Bv.
Ziekte van Duchenne, hemofilie (A en B)
X-gebonden dominante overerving (geslachtsgebonden)
Gelijkaardig aan AD
Maar: geen zonen van een aangetaste man heeft de aandoening
Aandoening vaak milder, variabeler bij vrouwen dan bij mannen (1 vs 2 X)
Cave: de novo mutaties (FA -?)
Bv.
Rett syndroom, Syndroom van Alport
Mitochondriale overerving
Maternale overerving: mitochondriën via eicel
Zowel jongens als meisjes kunnen mitochondriale ziekte hebben
Mitochondriaal DNA
o Circulair, 37 genen
o rRNA, tRNA, enzymen belangrijk voor oxidatieve fosforylering (cel-AH)
Homoplasie
= situatie: enkel identieke mtDNA-kopieën in mitochondrion
Heteroplasie
= aanwezigheid van niet-identieke mtDNA-kopieën
4
