Immunologie
Niveau’s van verdediging
1. Mechanische, chemische en biologische barrières
o Fysische barrière: bv urineren
o Biochemische barrière: bv pH verlagen
o Biologische barrière: bv lichaamseigenbacteriën
2. Niet-specifiek verweer (‘Innate immune system’) aangeboren
3. Specifiek verweer (‘Adaptive immune system’) verworven
Het specifiek verweer
AG-specifiek: reactie tegen een bepaald motief (antigene determinant)
Systemisch: reactie blijft niet beperkt tot plaats van infectie
Geheugen: na 1e contact (sensibilisatie) wordt reactie versterkt bij een volgende herkenning (secundaire respons)
Discriminatie tss eigen en niet-eigen: tolerant tegen lichaamseigen motieven en reactie tegen lichaamsvreemde
structuren (door MHC-eiwitten/receptoren)
Cellulair en humoraal luik: staan in verbinding met elkaar dmv cytokines (signaalstoffen)
o Humoraal = AL gestuurde immuniteit
o Cellulair = cel-gemedieerd (lymfocyten), cellen als doelwit (virus in cel, transplantatie of transfusiecellen)
o Directe reactie: lysis
o Indirecte reactie: vrijzetten van mediatoren die ontstekingsproces starten, lymfocyten of macrofagen
activeren
Selectieve herkenning gebruikt bij:
• Vaccinatie: opstarten van ALproductie als sensibilisatie, bij een volgend contact is er een snelle en grote
productie vd passende AL
• Productie antisera: door inspuiting van AG bij dieren, voor gebruik bij passieve immunisatie waarbij het
organisme zelf de tijd niet heeft om AL aan te maken
• Immuundiagnostiek: met een specifiek AL zoeken naar een AG (of omgekeerd), de herkenning wordt
geregistreerd via detectiesysteem
Het niet-specifiek verweer
= aangeboren (cellulair en humoraal humoraal: via EW aanwezig in een vloeistof (bloed) = gesecreteerde factoren)
Cellen van het immuunsysteem
WBC (leukocyten)
o Ingedeeld volgens histologische morfologie (bv aan- afwezigheid van granulen)
o Versch functie: direct aanvallen <–> moleculen secreteren, autonoom <–> cellen nodig
o Bij een ontsteking is er een lokale opstapeling van verschillende soorten leukocyten
WBC worden opgedeeld in een myeloïde lijn en een lymfoïde lijn (B- en T-lymfocyten: specifiek verweer)
Macrofagen en dendrieten vormen brug tss specifiek en niet specifiek
Hematopoïetische stamcel: lymfoïde en myeloïde lijn + RBC en BP
o Leukocyten = witte of kleurloze cellen
o Cyten = cellen
o Macrofagen= grote cellen met fagocyterende activiteit
o NK-cellen = Natural Killer cellen
Cellulaire mechanismen
Fagocytose extracellulaire pathogenen: macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen, B-lymfocyten
Macropinocytose: dendritische cellen
Cytotoxische effecten intracellulaire pathogenen
o NK-cellen: zullen intracellulaire pathogenen opruimen, door de geïnfecteerde cellen te vernietigen
Induceren apoptosis in geïnfecteerde cel (apoptose = celdood) implosie
Cel lyse door secreteren van perforines explosie
Perforines: in granulen van NK en cytotoxische T-cellen
1
,De eiwitten van het niet-specifiek verweer
Acute-fase eiwitten
Complementfactoren Niet-specifiek impliceert dat het lichaam de
Interferonen beschermingseiwitten maakt tegen binnendringende
Transferrine en lactoferrine structuren, ongeacht de aard (soort bacterie, soort
Defensines virus, protozoön, pollenkorrel, stuifmeel, enz.)
Bacteriocines
Lysozyme en andere lytische enzymen
Ontstekingseiwitten of acute fase eiwitten
CRP = C-reactief proteïne
o Bacteriële infectie
o Reactie tegen C-polysacharide uit slijmkapsel Pneumococcen
o Meting in bloed: onderscheid virale of bacteriële infectie (bacterieel: verhoogde waarde ih serum)
Acute fase respons: ih vroege stadium v/e ontsteking wannr neutrofielen, macrofagen en/of dendritische cellen
MO opnemen en verteren zetten cytokinen vrij (IL-1, IL-6 en TNF) komen vrij id bloedbaan en gaan naar de
lever, waar de acute fase eiwitten worden aangemaakt (id lever: signaal geven aan andere ‘om te helpen’)
Andere APP’s:
o Complement componenten: opsonisatie, lyse en rekruteren immuuncellen naar plaats ontsteking
o Fibrinogeen: coagulatie (‘vangen’ vd bacteriën in een bloedklonter)
o Mannose bindend eiwit: activering complement
o Serum amyloïd A: rekruteren immuuncellen naar plaats ontsteking en inductie enzymen voor degradatie
vd extracellulaire matrix
o 1-antitrypsin: downreguleren vd ontstekingsreactie
o Ferritine: Fe-binding en opslag
o Haptoglobine: recuperatie van Fe uit hemoglobine voor opslag id lever
Werking van het aangeboren immuunsysteem
Fagocytose
Bekendste verdediger vh aangeboren verweer: macrofaag (letterlijk: grote etende cel)
Macrofagen voelen de aanwezigheid van bacteriën door de receptoren die ze op hun oppervlak dragen
o Receptoren = patroonherkennende eiwitten
o Herkennen moleculen die karakteristiek zijn voor veel voorkomende microbiële aanvallers (bv vetten en
suikermoleculen die deel uitmaken van de celwand van bacteriën)
Wnnr macrofaag een bacterie tegenkomt, zal de bacterie omgeven met vorming van een vesikel (fagosoom)
Vesikel wordt opgenomen id macrofaag en fuseert daar met een ander vesikel, een lysosoom
Lysosoom bevat chemische stoffen en enzymen die de bacterie kunnen vernietigen stoffen werken zo sterk dat
ze de macrofaag zelf zouden vernietigen moesten ze vrijgesteld worden id macrofaag zelf reden waarom ze in
vesikels worden gehouden
Fagocytose ih kort:
o Aanhechting van de microbe aan de fagocyt
o Opname in de cel
o Vorming van een fagosoom = fagocytisch vesikel
o Fusie met lysosoom fagolysosoom
o Digestie van de opgenomen microben door enzymen
o Vorming van restpartikels met onverteerbaar materiaal
o Vrijstelling van deze afval
Onstekingsreactie
De ontstekingsreactie versterkt fagocytose mbv acute fase eiwitten
o Mannose bindend Lectine (BML): bindt bacteriën met bep schikking van mannose of fucose op hun opp
o C-reactief proteïne (CPR): bindt fosforylcholine op bacterie opp
o Complement: set eiwitten die op het opp van bacteriën binden
Ontstekingsreactie= opstapeling van vloeistoffen en cellen op de plaats van infectie (zwelling, roodheid, warmte
en pijn)
2
, Oorzaken van ontsteking: infecties (bacterieel, viraal, parasitair, …), tumoren, trauma, auto-immuunziekten,
toxisch, fysische factoren (verbranding, afkoeling, bestraling (RA, UV, …), elektriciteit)
De complementeiwitten (C3a, C4a en C5a)
zorgen eveneens voor aantrekking van WBC
naar plaats van infectie, C3b zorgt voor
opsonisatie van MO, waardoor fagocytose
verbeterd wordt. Een 3e actie vd
complementeiwitten ih vormen van een MAC
dat zorgt voor porievorming id plasma-
membraan van MO waarna ze door verhoging
vd osmotische druk ten onder gaan.
Acute fase eiwitten (vnl complement EW) werken samen met cellen vh niet-specifiek verweer om een
ontstekingsreactie tot stand te brengen
o Fysische barrière vd huid: pH
o Biochemische barrière vd huid: talg
o Biologische barrière vd huid: commensale bacteriën
Effectorcellen: macrofagen en dendritische cellen
Cytokines: IL-1, IL-6 en TNFalfa gaan uit de bloedbaan naar de plek van infectie
Vasodilatie: zodat meer cellen ih bloed kunnen circuleren naar plaats van infectie (via chemotaxis)
Plaats van infectie:
o Vochtophoping zwelling
o Zenuwuiteinden worden geprikkeld door alle cellen pijn
Het complement
Maakt deel uit van het aangeboren IS
Ondersteunt/complementeert de werking van AS, maar kan ook geactiveerd worden id afwezigheid van AS
Bestaat uit versch eiwitten, waarvan sommige met enzymactiviteit
Werking volgens een cascadesysteem
Nomenclatuur
Plasma-eiwitten, waarvan sommige met enzymactiviteit
In klassieke en MBL activatie:
o C1(of MBL) C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C9
o Gehydrolyseerde producten
..a kleine molecule (terug vrij in plasma)
..b grote molecule (op membraan)
In alternatieve activatie
o Combinatie van C3 en grote letters bv. B D
o Gehydrolyseerde producten
..a kleine molecule (terug vrij in plasma)
..b grote molecule (op membraan)
3 activatiewegen van het complement
Klassieke PW: C1 bindt met een AG-AL complex
o Start wanneer AL bindt op overeenstemmend AG veranderingen op fc-fragment door binding
o Starteiwit: C1
Mannose-bindende Lectine PW: lectine bindt aan opp vd pathogeen
o mannose: vaak te vinden op grote groepen van bacterien
o Starteiwit: lectine
Alternatieve PW: C3 bindt met opp vd pathogeen
o Begint met binding van C3 molecule
o Starteiwit: C3b (gesplitste vorm van C3)
3
Chemotaxis Opsonisatie: leidt vorming vh membraan-
tot een betere aanvallend-complex:
fagocytose zorgt voor lyse van
pathogenen
, C1: complex van 3 eiwitten
(C1q, C1r, C1s)
C3 convertase = centraal enzym uit alle
1 belangrijk gemeenschappelijk eiwit
pathways: gaat C3 omzetten in C3b en
C3a
MASP = mannose geassocieerd
serine protease
Anafylatoxines:
zorgen voor
chemotaxis
Opsonines (C5b)
De drie activatiewegen convergeren op het punt van de klieving van het C3-eiwit door het C3 convertase
Klassieke pathway (KP)
o Start: C1-complex bindt aan AL die gebonden zijn aan AG op opp v/e bacteriële cel
o C1s klieft C4 molecule in C4a (klein stuk) en C4b (groot stuk)
o C4b wordt covalent gebonden aan membraan van bacterie C2 molecule kan nu aanbinden
o C1s klieft C2 in C2a en C2b
o C4b en C2b vormen samen C4bC2b-complex = C3 convertase converteert C3 in C3a en C3b
Mannose-bindende lectine-pathway (MBLP)
o Start met de binding vh complex van mannose-bindend lectine en de serine proteasen (MASP1 en
MASP2) op een reeks van mannose groepen op een bacterie-opp
o MASP-2: werkt ± op dezelfde manier als C1s met vorming van C3-convertase enzym C4bC2b
o Verder: zie klassieke pathway
o MASP-1 klieft C3 in C3a en C3b (korte zijweg)
Alternatieve pathway (AP)
o Spontane hydrolyse van C3 in afwezigheid van AL: C3 C3b(H2O) (= opgeloste vorm)
o Start: covalente binding v/e kleine hoeveelheid C3b op hydroxylgroepen van suikers en eiwitten op
celopp en wordt geactiveerd door een lage graad aan C3-klieving in plasma
o C3b bindt aan bacteriecel hieraan bindt plasmafactor B (homoloog aan C2) C3bB-complex
o Plasmafactor D klieft factor B (in Bb en Bba) ih complex C3-complex C3bBb = C3-convertase
o Dit enzym wordt gestabiliseerd door properdine
Elke pathway eindigt in het maken van C3 convertase
C3-convertase enzymen klieven C3 tot C3a en C3b, C3b binden covalent id
buurt vd plaats van complement-activering
C3b vormt met C4bC2b een nieuw complex: C4bC2bC3b = C5-convertase
C3b dient als acceptor plaats voor C5
C5-convertase klieft C5 in C5a en C5b
o C5a: anafylatoxine dat zorgt voor aantrekking van andere WBC
o C5b: initieert de vorming vh membraan-aanvallend complex
4