Begrippen menselijke genetica
Splice enhancers en suppresoren reguleren de splicing
-> cis acting regulatorische RNA elementen, reguleren splicing, zorgen voor alternative splicing,
exonisch of intronisch dichtbij splice site
Enhancers en silencers reguleren de transcriptie
-> cis acting regulatorische sequenties
-> boundary’s: barrière elementen en insulators
-> TF zijn DNA bindende eiwitten -> coactivatoren en coregulatoren reguleren de TF zonder aan het
DNA te binden
Alternative splicing Een gen kan coderen voor meerdere polypeptiden met verschillende AZ
sequenties
-> exon skipping
-> alternative exonen
-> variatie in intron-exon juncties door gebruik te maken van alternative
donoren of acceptoren
P14/P16 eiwit -> zeldzaam in het genoom: overlappende genen
-> P14 en P16 hebben een eigen promotor maar in een exon zijn er
twee leesramen aanwezig
RNAi RNA interference
-> beschermen tegen dubbelstrengig RNA, beschermen tegen virussen
-> dicer: cytoplasmatisch endoribonuclease, knipt dubbelstrengig RNA
-> RISC: RNA induced silencing complex: gebruikt een enkelstrengig
RNA en zoekt naar een complementaire mRNA streng
-> Ago: argonaut endoribonuclease, eiwit in RISC, zal een
complementair mRNA activeren en splijten
miRNA -> RNAi
-> dicer klieft het miRNA -> miRNA is een haarpinstructuur, bij klieven
zal er een dubbelstrengig miRNA worden gevormd -> één van de twee
wordt geknipt en wordt een actief miRNA
-> 1000den in het mens genoom
-> 1 miRNA bindt meestal 100den genen
-> binden mRNA, rol in transcriptie
-> inhibitie van translatie
-> verhoogt afbraak van mRNA
-> mismatch is toegelaten
PTEN Meerdere miRNA bindingsplaatsen in 3’ UTR -> 7 verschillende miRNA’s
Competing endogenous -> RNA met meerdere miRNA bindingsplaatsen zodat het geen mRNA
RNA kan afbreken
-> mRNA gaat in competitie met miRNA -> miRNA spons wordt gevormd
-> activatie van spons: gaat miRNA’s wegzuigen van andere genen
Imprinting Het tot expressie komen van 1 allel van een gen afhankelijk van de
ouder van oorsprong. Wordt gecontroleerd door ICR die wordt
doorgegeven door de ouders, maar die jijzelf niet gaat doorgeven aan
je kind.
FSHD Fascioscapulohumorale dystrofie
-> autosomaal dominant
-> variabel fenotype, vaak voorkomend
1
, Normaal heb je 11-100 herhalingssequenties van een tandemrepeat
D4Z4
Bij FSHD heb je maar 10 herhalingssequenties en een
polyadenylatieplaats (bij afwezigheid van deze polyadenylatieplaats
heb je geen FSHD)
-> in de repeat zit het DUX4gen dan zal dit gen geactiveerd worden op
het moment wanneer het niet nodig is
-> activatie bij een korte herhalingssequentie en aanwezigheid van
polyadenilatieplaats
FSHD2 Hierbij wordt FSHD niet veroorzaakt door een vermindering van
heterochromatine door een vermindering in D4Z4 copy number maar
door een mutatie in SMCHD1 -> te weinig methylatie van D4Z4 arrays
Angelman Happy puppet syndroom, ongecoordineerde poppige hoekige manier
van wandelen, ernstige mentale retardatie, lachbuien
-> bij paternale imprinting: UPD15
-> bij overerving deletie op maternale chromosoom 15
Prader willi Geen ernstige mentale retardatie, hypogonadie, hypotensie, obesitas,
klein gestalte
-> maternale imprinting: UPD15
-> bij overerving deletie op paternale chromsooom 15
Beckwith wiedeman Kenmerken: omphalocoele, grote tong, groot gestalte, ear creases,
paternale imprint UPD op chromosoom 11, verlies ICR2 methylatie
Russel silver Kenmerken: driehoekig gezicht, klein gestalte, mentale retardatie, ICR1
methylatie gaat verloren, maternale imprint UPD1 op chromosoom 11
Nonsense mediated Bescherming tegen getrunceerde eiwitten of PTC’s. Exon junctie
decay complexen worden aangebracht op het mRNA wat een signaal is voor
een ribosoom om het mRNA af te breken tot het een natuurlijk
voorkomend stopcodon tegenkomt. NMD free zone is het laatste exon
en 50bp hiervoor die ontstnappen aan NMD en zorgt voor vertaling van
afgeknotte/kortere eiwitten.
De novo mutatie Mutatie ontstaan in het genetisch materiaal zelf en dus niet in de
ouders
Selfish spermatogonial Paternale kiemlijn transmissie. Bevorderen van de transmissie van
selection kiemcellen die pathogene mutaties bevorderen (achondroplasie, Apert,
crouzon syndroom)
Anticipatie Tendens dat aandoeningen ernstiger worden met de opeenvolgende
generaties met een vroegere aanvangstleeftijd
Ziekte van huntington Repeats in het coderend DNA. CAG repeat dat codeert voor
polyglutamine stretch in het DNA.
10-34 repeats is gezond, meer dan 36 repeats is ziek
-> anticipatie
-> dementie en psychiatrische stoornissen
-> neuronale degradatie
-> aanvangsleeftijd 40j -> 15-20j tot dood
Myotone dystrofie Autosomaal dominant, symptomen: spierzwakte, hartritmestoornissen,
cataract
-> type 1: DMPK gen: CTG repeat
5-37 kopieën: normaal
50-100: onstabiel, mild of niet aangetast
100-1000: myotone dystrofie
-> type 2: ZNF9 gen: CCTG repeat
2
Splice enhancers en suppresoren reguleren de splicing
-> cis acting regulatorische RNA elementen, reguleren splicing, zorgen voor alternative splicing,
exonisch of intronisch dichtbij splice site
Enhancers en silencers reguleren de transcriptie
-> cis acting regulatorische sequenties
-> boundary’s: barrière elementen en insulators
-> TF zijn DNA bindende eiwitten -> coactivatoren en coregulatoren reguleren de TF zonder aan het
DNA te binden
Alternative splicing Een gen kan coderen voor meerdere polypeptiden met verschillende AZ
sequenties
-> exon skipping
-> alternative exonen
-> variatie in intron-exon juncties door gebruik te maken van alternative
donoren of acceptoren
P14/P16 eiwit -> zeldzaam in het genoom: overlappende genen
-> P14 en P16 hebben een eigen promotor maar in een exon zijn er
twee leesramen aanwezig
RNAi RNA interference
-> beschermen tegen dubbelstrengig RNA, beschermen tegen virussen
-> dicer: cytoplasmatisch endoribonuclease, knipt dubbelstrengig RNA
-> RISC: RNA induced silencing complex: gebruikt een enkelstrengig
RNA en zoekt naar een complementaire mRNA streng
-> Ago: argonaut endoribonuclease, eiwit in RISC, zal een
complementair mRNA activeren en splijten
miRNA -> RNAi
-> dicer klieft het miRNA -> miRNA is een haarpinstructuur, bij klieven
zal er een dubbelstrengig miRNA worden gevormd -> één van de twee
wordt geknipt en wordt een actief miRNA
-> 1000den in het mens genoom
-> 1 miRNA bindt meestal 100den genen
-> binden mRNA, rol in transcriptie
-> inhibitie van translatie
-> verhoogt afbraak van mRNA
-> mismatch is toegelaten
PTEN Meerdere miRNA bindingsplaatsen in 3’ UTR -> 7 verschillende miRNA’s
Competing endogenous -> RNA met meerdere miRNA bindingsplaatsen zodat het geen mRNA
RNA kan afbreken
-> mRNA gaat in competitie met miRNA -> miRNA spons wordt gevormd
-> activatie van spons: gaat miRNA’s wegzuigen van andere genen
Imprinting Het tot expressie komen van 1 allel van een gen afhankelijk van de
ouder van oorsprong. Wordt gecontroleerd door ICR die wordt
doorgegeven door de ouders, maar die jijzelf niet gaat doorgeven aan
je kind.
FSHD Fascioscapulohumorale dystrofie
-> autosomaal dominant
-> variabel fenotype, vaak voorkomend
1
, Normaal heb je 11-100 herhalingssequenties van een tandemrepeat
D4Z4
Bij FSHD heb je maar 10 herhalingssequenties en een
polyadenylatieplaats (bij afwezigheid van deze polyadenylatieplaats
heb je geen FSHD)
-> in de repeat zit het DUX4gen dan zal dit gen geactiveerd worden op
het moment wanneer het niet nodig is
-> activatie bij een korte herhalingssequentie en aanwezigheid van
polyadenilatieplaats
FSHD2 Hierbij wordt FSHD niet veroorzaakt door een vermindering van
heterochromatine door een vermindering in D4Z4 copy number maar
door een mutatie in SMCHD1 -> te weinig methylatie van D4Z4 arrays
Angelman Happy puppet syndroom, ongecoordineerde poppige hoekige manier
van wandelen, ernstige mentale retardatie, lachbuien
-> bij paternale imprinting: UPD15
-> bij overerving deletie op maternale chromosoom 15
Prader willi Geen ernstige mentale retardatie, hypogonadie, hypotensie, obesitas,
klein gestalte
-> maternale imprinting: UPD15
-> bij overerving deletie op paternale chromsooom 15
Beckwith wiedeman Kenmerken: omphalocoele, grote tong, groot gestalte, ear creases,
paternale imprint UPD op chromosoom 11, verlies ICR2 methylatie
Russel silver Kenmerken: driehoekig gezicht, klein gestalte, mentale retardatie, ICR1
methylatie gaat verloren, maternale imprint UPD1 op chromosoom 11
Nonsense mediated Bescherming tegen getrunceerde eiwitten of PTC’s. Exon junctie
decay complexen worden aangebracht op het mRNA wat een signaal is voor
een ribosoom om het mRNA af te breken tot het een natuurlijk
voorkomend stopcodon tegenkomt. NMD free zone is het laatste exon
en 50bp hiervoor die ontstnappen aan NMD en zorgt voor vertaling van
afgeknotte/kortere eiwitten.
De novo mutatie Mutatie ontstaan in het genetisch materiaal zelf en dus niet in de
ouders
Selfish spermatogonial Paternale kiemlijn transmissie. Bevorderen van de transmissie van
selection kiemcellen die pathogene mutaties bevorderen (achondroplasie, Apert,
crouzon syndroom)
Anticipatie Tendens dat aandoeningen ernstiger worden met de opeenvolgende
generaties met een vroegere aanvangstleeftijd
Ziekte van huntington Repeats in het coderend DNA. CAG repeat dat codeert voor
polyglutamine stretch in het DNA.
10-34 repeats is gezond, meer dan 36 repeats is ziek
-> anticipatie
-> dementie en psychiatrische stoornissen
-> neuronale degradatie
-> aanvangsleeftijd 40j -> 15-20j tot dood
Myotone dystrofie Autosomaal dominant, symptomen: spierzwakte, hartritmestoornissen,
cataract
-> type 1: DMPK gen: CTG repeat
5-37 kopieën: normaal
50-100: onstabiel, mild of niet aangetast
100-1000: myotone dystrofie
-> type 2: ZNF9 gen: CCTG repeat
2
