He1senberg Samenvatting Universiteit Gent
Immunologie
(C003379)
Academiejaar: 2022-2023
Lesgever: M. Guilliams
,Een inleiding tot de immunobiologie 003
Basisbegrippen 003
Aangeboren immuniteit: de eerste verdedigingslinies 016
Cellulaire mechanismen van aangeboren immuniteit 022
De herkenning van antigenen 031
Antigeenherkenning door B-cel en T-cel receptoren 031
De aanmaak van lymfocytaire antigeenreceptoren 034
Antigeenpresentatie aan T-lymfocyten 039
De ontwikkeling van B- en T-lymfocyten 047
B-cel ontwikkeling 048
T-cel ontwikkeling 051
Positieve en negatieve selectie van T-cellen 057
Lymfocyt receptor signalering 061
De adaptieve immuunrespons 071
T-cel gemedieerde immuniteit 071
De humorale immuunrespons 086
Integratie van aangeboren en adaptieve immuniteit 098
Het immuunsysteem in gezondheid en ziekte 103
Het Barrière immuunsysteem 103
Falen van het verdedigingssysteem 106
Manipulatie van de immuunrespons 107
Examen 112
Referenties
› Ufora PowerPoints
› 978-0393884906
2
, Hoofdstuk 1
Een inleiding tot de immunobiologie
Basisbegrippen
Immunologie
➢ De studie van alle aspecten van de verdediging van de gastheer tegen infectie en ook van
de nadelige gevolgen van immuunresponsen.
Vaccinatie
➢ De opzettelijke inductie van adaptieve immuniteit tegen een pathogeen door het injecteren
van een dode of verzwakte (niet-pathogene) levende vorm van de ziekteverwekker of zijn
antigenen (een vaccin).
➢ Aan de basis van immunologie-bewustheid
Antistof/lichaam
➢ Een eiwit dat specifiek bindt aan een bepaalde stof - het antigeen genoemd. Elk
antilichaammolecuul heeft een unieke structuur die het in staat stelt om specifiek te binden
aan zijn corresponderend antigeen, maar alle antilichamen hebben dezelfde algehele
structuur en zijn gezamenlijk bekend als immunoglobulinen. Antilichamen worden
geproduceerd door gedifferentieerde B cellen (plasmacellen) als reactie op infectie of
immunisatie en binden aan en neutraliseren pathogenen of bereid ze voor op opname en
vernietiging door fagocyten.
Antigeen
➢ Elk molecuul dat specifiek aan een antilichaam kan binden of peptidefragmenten kan
genereren die worden herkend door een T-celreceptor.
Complement
➢ Een set plasma-eiwitten die samen fungeren als een verdediging tegen pathogenen in
extracellulaire ruimten. De ziekteverwekker wordt bedekt met complementeiwitten die de
verwijdering ervan door fagocyten vergemakkelijken en dat kan ook bepaalde
ziekteverwekkers direct doden. Activering van het complementsysteem kan op verschillende
manieren worden geïnitieerd. Zie klassieken alternatieve en lectine pathway.
Adaptieve immuniteit
➢ Immuniteit tegen infectie verleend door een adaptieve immuunrespons.
➢ Vertraagde start, circulerende T-cellen en antilichamen
➢ Misdirected reactie -> auto-immuunontstekingsziekten, allergische aandoeningen
➢ Misdirected tolerantie - > hyporesponsiviteit op infectie/vaccin, kanker
Aangeboren immuniteit
➢ De verschillende aangeboren resistentiemechanismen die als eerste worden aangetroffen
door een pathogeen, voordat adaptieve immuniteit wordt geïnduceerd, zoals anatomische
barrières, antimicrobiële peptiden, het complementsysteem en macrofagen en neutrofielen
die niet-specifieke pathogeenherkenningsreceptoren hebben.
➢ Is aanwezig in alle individuen te allen tijde, neemt niet toe bij herhaalde blootstelling aan
een bepaald pathogeen, en discrimineert tussen groepen van vergelijkbare pathogenen, in
plaats van te reageren op een bijzonder pathogeen. Cfr. adaptieve immuniteit.
➢ Overmatige/chronische activering -> onherstelbare weefselschade en (septische,
anafylactische of traumatische shock)
Het immuunsysteem
➢ Herstel van een infectie zonder blijvend gevolg
➢ Immuunziekte
▪ Suboptimale immuun verdediging (immuundeficiëntie)
• SCID (Severe Combined Immune Deficiency)
• HIV -> AIDS (Acquired Immune Deficiency syndrome)
• Immunosuppressieve medicatie (weefseltransplantatie)
• Kanker
▪ Reactie op onschuldige antigenen
• Allergische hyperreactie, Astma, Anafylactische shock
▪ Reactie op eigen antigenen
3
, Grootste uitdagingen van een immuunrespons
➢ Eigen antigenen onderscheiden van vreemde antigenen
▪ Infectieuze antigen of niet
• Virussen (intracellulair, nano-grootorde)
Influenza
• Bacteriën (intra- of extracellulair, micro-grootorde)
Leishmania donovani, Streptococus pneumoniae
• Parasieten (extracellulair, macro-grootorde)
Schistosoma
➢ Sterilisatie van het geïnfecteerde weefsel kent een snelle start. Het is daarom belangrijk om
een evenwicht te vinden tussen infectie verwijderen en schade aan weefsels vermijden.
▪ Weefselherstel, Immuun homeostase en geheugen aan de infectie
De oorsprong van invertebrate immuuncellen.
Het lichaam wordt beschermd tegen infectieuze agentia, hun gifstoffen en de schade die zij
veroorzaken door een reeks effectorcellen en -moleculen die samen het immuunsysteem
vormen.
Zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties zijn afhankelijk van de activiteiten van witte
bloedcellen of leukocyten.
De meeste cellen van het immuunsysteem komen uit het beenmerg, waar veel van hen zich
ontwikkelen en rijpen uit pluripotente (of multipotente) hematopoietische stamcellen (HSC's)
➢ Uit deze HSCs ontstaan cellen met een beperkt ontwikkelingspotentieel
▪ De voorlopers van rode bloedcellen (RBC)
▪ Bloedplaatjes
▪ Twee belangrijkste categorieën witte bloedcellen
• Lymfoïde lijn
• Myeloïde lijn
Eenmaal volgroeid verblijven immuuncellen in perifere weefsels, circuleren ze in de bloedbaan,
of het gespecialiseerd lymfevatenstelsel.
Onderstaand schema van differentiatie evolueert continu met nieuwe onderzoek
4
,Principes van aangeboren immuniteit.
Bescherming tegen ziekteverwekkers is afhankelijk van
verschillende niveaus van verdediging.
➢ De eerste is de anatomische barrière die wordt
geboden door de epitheliale oppervlakken van het
lichaam.
➢ Ten tweede fungeren verschillende chemische en
enzymatische systemen, waaronder complement, als
een onmiddellijke antimicrobiële barrière in de
buurt van deze epithelia.
➢ Als epithelia worden geschonden, kunnen
verschillende nabijgelegen aangeboren lymfoïde en
myeloïde cellen een snelle, celgemedieerde
verdediging coördineren.
➢ Als de ziekteverwekker deze barrières overwint,
wordt de langzamer werkende afweer van het
adaptieve immuunsysteem ingezet.
Cellulaire immuunresponsen worden geïnitieerd
wanneer verschillende soorten sensorcellen
ontstekingsinductoren detecteren via hun vele
aangeboren herkenningsreceptoren, die worden
gecodeerd door een relatief klein aantal genen die
constant blijven gedurende het leven van een individu.
➢ Ontstekingsinductoren die deze receptoren
activeren, omvatten moleculaire componenten die
uniek zijn voor bacteriën of virussen, zoals bacteriële
lipopolysacchariden (LPS), of moleculen zoals ATP,
die normaal niet in de extracellulaire ruimte wordt
aangetroffen.
➢ Het activeren van deze receptoren kan de
aangeboren immuunsensorcellen activeren om
verschillende ontstekingsmediatoren te produceren
die ofwel direct werken om binnendringende
microben te vernietigen of op andere cellen
inwerken om de immuunrespons te verspreiden.
➢ Macrofagen bv. kunnen microben binnenkrijgen en
giftige chemische mediatoren produceren, zoals
degradatieve enzymen of reactieve reactive oxygen species (ROS), om ze te doden.
➢ Dendritische cellen kunnen cytokinemediatoren produceren, waaronder veel cytokines die
doelweefsels activeren, zoals epitheliale of andere immuuncellen, om binnendringende
microben efficiënter te weerstaan of te doden.
➢ Receptoren en mediatoren worden verder besproken (zie p.22 en verder )
Sensorische cellen expresseren “pattern recognition receptors” (PRR) die een
eerste onderscheid tussen eigen en niet-eigen maken.
Vooral macrofagen, neutrofielen en dendritische cellen
PRR herkennen PAMPs
➢ Pattern recognition receptors (PRR)
▪ Acute phase proteins (MBL, CRP, …)
▪ Lectin-like receptors (Mannose receptor)
▪ Toll-like receptors (TLR)
▪ Nod-like receptors (NLR)
➢ Pathogen-associated molecular pattern (PAMP)
▪ Geconserveerde/ vitale / metabole structuren van
microbiële oorsprong
▪ Brede expressie
5
,De myeloïde lijn omvat de cellen van het aangeboren immuunsysteem.
De (common) myeloïde progenitor is de voorloper van macrofagen, granulocyten, mastcellen
en dendritische cellen.
Macrofagen (MΦ)
➢ Fagocytotische cellen met fagocytotische receptoren die microben en hun componenten
binden, internaliseren in fagosomen en afbreken met fagolysosomen
▪ Zowel in aangeboren als adaptieve immuunreacties
▪ Antibacteriële mechanismen: verzuring (pH 4), reactive oxygen species (ROS),
stikstofoxides (NO, geïnduceerd door IFN-γ activatie), antimicrobiële eiwitten,
lysosyme,…
➢ Kunnen cf. rijpe dendritische cellen antigenen aanbieden aan T-lymfocyten en deze
activeren
➢ Sommige macrofagen zijn de mature vorm van monocyten
▪ Circuleren in het bloed om vervolgens te migreren naar de weefsels, waar ze
differentiëren
• Klassieke monocyten
▪ Patrouillerende monocyten (patrouilleren op bloedvatwand op zoek naar schade)
➢ Cytokineproductie
Dendritische cellen
➢ Fagocytotisch wanneer ze onrijp zijn en in perifere weefsels zitten
➢ Via lymfe migreren ze naar lymfeknopen, waar ze als mature dendritische cel, naïeve T-cellen
activeren en zo een adaptieve immuunreacties initiëren.
▪ Brug tussen aangeboren en verworven immuunreacties
➢ Cytokineproductie
Granulocyten
➢ Neutrofielen
▪ Voornamelijk fagocytotische cellen
▪ Antibacteriële mechanismen: verzuring (pH 4), ROS (O2-, H2O2), NO (geïnduceerd door
IFN-γ activatie), antimicrobiële eiwitten (Defensines), lysosyme, competitor lactoferrin
(rivaal voor Fe2+)
▪ Granules met IL1, TNF (activeert andere immuuncellen), ROS, NETs (dead by netosis)
• Fysische netten over pathogeen, gevormd door apoptotische neutrofielen
➢ Eosinofielen
▪ Betrokken bij het aanvallen van grote - met antilichamen bedekte - parasieten
▪ Allergische reacties; ROS, toxines -> weefselschade
▪ Granules bevatten: neurotoxines, peroxidasen (ROS-vorming), IL-4 (minder dan in
basofielen + mastcel en basofiel activatie)
➢ Basofielen
▪ Bevordering van allergische reacties (histamine)
▪ Versterken van anti-parasitaire immuniteit, induceren diarree (uitspoelen worm)
▪ Granules bevatten:
▪ Histamine: dilatatie van bloedvaten (recrutering van cellen en serum elementen)
▪ Cytokines: IL4, IL13; TH2 inductie (anti-parasitaire T-cel respons)
Mastcellen
➢ Induceren diarree (uitspoelen worm)
➢ Allergiën (Histamine en prostaglandines (meer dan basofiel))
➢ IL4 (minder dan basofiel) & IL13
6
,Aangeboren lymfoïde cellen (ILCs) en natuurlijke killer-cellen (NK) zijn
effectorcellen die overeenkomsten vertonen met lymfoïde afstammingslijnen
van het adaptieve immuunsysteem.
De common lymfoïde precursor (CLP) in het beenmerg geeft aanleiding tot zowel
antigenspecifieke lymfocyten van het adaptieve immuunsysteem (B&T) als tot verschillende
aangeboren afstammingslijnen die geen antigeenspecifieke receptoren hebben.
NK-cellen zijn grote lymfocytachtige cellen met een onderscheidend granulair cytoplasma
➢ Werden geïdentificeerd vanwege hun vermogen om bepaalde tumorcellen en cellen die zijn
geïnfecteerd met herpesvirussen te herkennen en te doden.
➢ Ze missen de antigeenspecifieke receptoren van de adaptieve cellen van het
immuunsysteem, maar drukken leden uit van verschillende families van aangeboren
receptoren die kunnen reageren op cellulaire stress en op infecties door virussen.
➢ Spelen een belangrijke rol in de vroege aangeboren reactie op virale infecties, voordat de
adaptieve immuunrespons zich heeft ontwikkeld.
➢ Secundaire functie is de activatie van macrofagen en het inschakelen van adaptieve respons
door productie van het instructieve cytokine, IFNγ
Meer recent zijn aanvullende afstammingslijnen van cellen gerelateerd aan NK-cellen
geïdentificeerd. Gezamenlijk worden deze cellen aangeboren lymfoïde cellen (ILCs) genoemd.
Voortkomend uit de CLP, bevinden ILCs zich in perifere weefsels, zoals de darm, waar ze
functioneren als bronnen van mediatoren van ontstekingsreacties.
➢ Één voor elk type pathogeen (zie verder)
Sensorcellen induceren een inflammatoire respons, door productie van
chemokines en cytokines.
Klinische beschrijving die het effect op de bloedvaten reflecteert.
➢ Zwelling (tumor) -> oedeem
➢ Roodheid (rubor) -> erytheem
➢ Pijn (dolor) -> noxia
➢ Warmte (calor) -> koorts
➢ Verlies van functie -> sterilisatie -> weefselschade (hersteld of celdood)
7
,Principes van adaptieve immuniteit.
Antigeenspecifiek lymfocyten maken reacties mogelijk tegen een breed scala aan antigenen van
verschillende pathogenen die tijdens het leven van een persoon worden aangetroffen.
Ze zijn hiertoe instaat door zeer variabele antigeenreceptoren waarmee ze antigenen herkennen
en binden te expresseren op hun oppervlak.
Elke lymfocyt rijpt met een unieke variante antigeenreceptor, zodat de populatie van lymfocyten
een enorm repertoire aan receptoren tot expressie brengt die zeer divers zijn in hun
antigeenbindingsplaatsen.
Een uniek kenmerk van het adaptieve immuunsysteem is dat het in staat is om immunologisch
geheugen te genereren, zodat een persoon, eenmaal blootgesteld aan een infectieus agens,
een onmiddellijke en sterkere reactie zal maken tegen elke volgende blootstelling eraan; m.a.w.,
het individu zal er beschermende immuniteit tegen hebben.
De interactie van antigenen met antigeenreceptoren induceert lymfocyten
om effector- en geheugenactiviteit te verwerven.
Er zijn twee belangrijke soorten lymfocyten in het immuunsysteem van gewervelde dieren, de B-
lymfocyten (B-cellen) en T-lymfocyten (T-cellen).
➢ Ze onderscheiden zich van elkaar door de structuur van de antigeenreceptor die ze tot
expressie brengen.
▪ De B-cel antigeenreceptor, of B-celreceptor (BCR), wordt gevormd door dezelfde genen
die coderen voor antilichamen (AL), daarom vormen B-celreceptoren en antilichamen de
eiwitklasse immunoglobulines (Ig).
▪ De T-cel antigeenreceptor, of T-celreceptor (TCR), is gerelateerd aan de
immunoglobulinen, maar is vrij verschillend in zijn structuur en
herkenningseigenschappen.
Nadat een antigeen zich bindt aan een BCR, zal de B-cel zich vermenigvuldigen en
differentiëren tot plasmacellen. Dit is de effectorvorm van B-lymfocyten en ze scheiden
antilichamen af die dezelfde antigeenspecificiteit hebben als de BCR van de plasmacel. Zo
wordt het antigeen dat een bepaalde B-cel activeert het doelwit van de antilichamen die door
het nageslacht van die B-cel worden geproduceerd.
Wanneer een T-cel voor het eerst een antigeen tegenkomt dat zijn receptor kan binden,
prolifereert het en differentieert het in één van de verschillende functionele soorten effector T-
lymfocyten.
➢ Wanneer effector T-cellen vervolgens antigeen detecteren, kunnen ze drie brede
activiteitsklassen manifesteren.
▪ Cytotoxische T-cellen doden andere cellen die zijn geïnfecteerd met virussen of andere
intracellulaire pathogenen die het antigeen dragen.
▪ Helper T-cellen leveren signalen, vaak in de vorm van specifieke cytokines die de
functies van andere cellen activeren, zoals B-celproductie van antilichamen en
macrofaagdoding van gefagocyteerde pathogenen.
▪ Regulerende T-cellen onderdrukken de activiteit van andere lymfocyten en helpen de
mogelijke schade van immuunresponsen te beperken.
Sommige van de door een antigen geactiveerde B- en T-cellen zullen differentiëren in
geheugencellen, die verantwoordelijk zijn voor de langdurige immuniteit. Nadien zullen ze
gemakkelijk differentiëren in effectorcellen bij een tweede blootstelling aan hun specifieke
antigeen.
8
,Antilichamen en TCRs herkennen antigenen door fundamenteel verschillende
mechanismen.
Antigenen zijn de moleculen die worden herkend door de immuunrespons,
terwijl epitopen plaatsen zijn binnen antigenen waaraan antigeenreceptoren
binden.
In principe kan bijna elke chemische structuur worden herkend als een
antigeen door het adaptieve immuunsysteem, maar de gebruikelijke
antigenen die bij een infectie worden aangetroffen, zijn de eiwitten,
glycoproteïnen en polysacchariden van pathogenen.
➢ Typische eiwitten en glycoproteïnen hebben veel verschillende
epitopen die kunnen worden herkend door verschillende
antigeenreceptoren.
➢ Antigenen in het serum of de extracellulaire ruimtes worden direct
herkend door antilichamen en BCRs.
➢ Wanneer meerdere antilichamen tegelijkertijd een antigeen herkennen
(aan de verschillende epitopen) verhoogt de efficiëntie waarmee het
antigen wordt opgeruimd of geneutraliseerd.
Terwijl antilichamen bijna elke chemische structuur kunnen herkennen,
herkennen T-celreceptoren meestal alleen eiwitantigenen en doen dit ook helemaal anders dan
antilichamen.
De TCR herkent een peptide-epitoop (lineaire peptide sequentie) afgeleid van een gedeeltelijk
afgebroken eiwit, maar alleen als het peptide is gebonden aan gespecialiseerde glycoproteïnen
op het celoppervlak die MHC-moleculen worden genoemd.
➢ De leden van deze grote familie van glycoproteïnen op het celoppervlak zijn gecodeerd in
een cluster van genen die het “major histocompatibility complex“ (MHC) worden genoemd.
De antigenen die door T-cellen worden herkend, kunnen worden afgeleid van eiwitten die
voortkomen uit intracellulaire pathogenen, zoals een virus, of uit extracellulaire pathogenen.
Een ander verschil met antilichamen is dat er geen uitgescheiden vorm van de TCR is
➢ Het functioneert uitsluitend om de T-cel te laten weten dat het zijn antigeen heeft
gebonden, en de daaropvolgende immunologische effecten zijn afhankelijk van de acties
van de T-cellen zelf.
Lymfocyten geactiveerd door antigeen geven aanleiding tot klonen van
antigeen-specifieke effectorcellen die adaptieve immuniteit mediëren
Er zijn twee kritieke kenmerken van de ontwikkeling van lymfocyten die
adaptieve immuniteit onderscheiden van aangeboren immuniteit.
➢ Ten eerste wordt het proces dat antigeenreceptoren samenstelt uit
onvolledige gensegmenten uitgevoerd op een manier die ervoor zorgt
dat elke zich ontwikkelende lymfocyt slechts één receptortype tot
expressie brengt.
▪ Terwijl de cellen van het aangeboren immuunsysteem veel
verschillende PRRs tot expressie brengen, is de receptorexpressie
van lymfocyten 'klonaal', zodat elke volwassen lymfocyt verschilt
van anderen in de specificiteit van zijn antigeenreceptor.
➢ Ten tweede, omdat het genherschikkings-proces het DNA van de
lymfocyt onomkeerbaar verandert, erven al zijn nakomelingen dezelfde
receptorspecificiteit. Omdat deze specificiteit wordt geërfd door het
nageslacht van een cel, vormt de proliferatie van een individuele
lymfocyt een kloon van cellen met identieke antigeenreceptoren.
9
, Lymfocyten rijpen in het beenmerg of de thymus en komen vervolgens samen
in lymfoïde weefsels doorheen het lichaam.
Lymfocyten circuleren in het bloed en de lymfe en
worden ook in grote aantallen aangetroffen in
lymfoïde weefsels of lymfoïde organen.
➢ Lokale lymfoïde weefsels reageren op een lokale
infectie en vormen systemische immuniteit
Lymfoïde organen kunnen grofweg worden
onderverdeeld in de centrale lymfoïde organen
(beenmerg en thymus), waar lymfocyten gegenereerd
worden, en de perifere lymfoïde organen
(lymfeklieren, de milt, Peyer’s patches in dunne darm,
…), waar volwassen naïeve lymfocyten worden
onderhouden en adaptieve immuunresponsen
worden geïnitieerd.
Lymfeklieren zijn onderling verbonden door een
systeem van lymfevaten, die extracellulaire vloeistof uit
weefsels afvoeren, door de lymfeklieren dragen en
terugzetten in het bloed.
De precursorcellen die aanleiding geven tot B- en T-
lymfocyten zijn afkomstig uit het beenmerg.
➢ B-cellen voltooien hun ontwikkeling daar ook
➢ De onrijpe voorlopers van T-lymfocyten migreren
naar de thymus en voltooien daar hun
ontwikkeling.
➢ Zodra ze de rijping hebben voltooid, komen
beide soorten lymfocyten in de bloedbaan als
volwassen naïeve lymfocyten en circuleren ze
voortdurend door de perifere lymfoïde weefsels.
Adaptieve immuunresponsen worden geïnitieerd door antigeen en antigeen-
presenterende cellen in perifere lymfoïde weefsels.
Adaptieve immuunresponsen worden geïnitieerd wanneer B- of T-lymfocyten antigenen
tegenkomen waarvoor hun receptoren specifieke reactiviteit hebben
➢ Op voorwaarde dat er geschikte inflamatoire signalen zijn om activering te ondersteunen.
Voor T-cellen vindt deze activering plaats via samenkomst met dendritische cellen die antigenen
hebben opgepikt op plaatsen van infectie en zijn gemigreerd naar perifere lymfoïde organen.
Onrijpe dendritische cellen die zich in een weefsel bevinden, nemen pathogenen en hun
antigenen op door macropinocytose en door receptorgemedieerde endocytose.
➢ Deze processen leiden tot de presentatie van peptide-antigenen op de MHC-moleculen,
wat de antigeenreceptoren van lymfocyten activeert.
Activering van PRR's triggert ook de dendritische cellen om co-stimulerende moleculen tot
expressie te brengen, die het vermogen van de T-lymfocyt ondersteunen om zich te
vermenigvuldigen en te differentiëren in zijn uiteindelijke,
volledig functionele vorm.
Om deze redenen worden dendritische cellen ook wel antigeen-
presenterende cellen (APC's) genoemd en als zodanig vormen
ze een cruciale schakel tussen de aangeboren immuunrespons
en de adaptieve immuunrespons.
10
