TOXICOLOGIE
2022-2023
1e Master Diergeneeskunde
,HOOFDSTUK 1 - ALGEMENE TOXICOLOGIE
1.1 INTRODUCTIE
− Schapen zijn gevoelig aan koper (Cu) intoxicatie bv. te vroeg op een bemeste weide laten met
varkensmest waar koper toegelaten is als additief
− Lood (Pb) aan de autobatterijen, loodhagel voor wildlife (vogels nemen het op als grid en krijgen
dan vleugelverlamming)
− Chloor bij dieren die zwembadwater opdrinken dat slecht gedoseerd is
− Fluor in boorputwater als waterstoffluoride
− Natrium bij zoutvergiftiging (NaCl) zorgt voor disbalans in de osmoseregeling (hevige dorst)
− Taxus is de meest giftige plant voor acute intoxicatie: binnen de 15 min. krijgt het dier een
hartstilstand. Alles is giftig behalve het rode besje. Houten werpstok voor honden: ook giftig.
− Jakobskruiskruid is heel giftig, hoge mortaliteit, weinig therapie, maar verschil met taxus is dat het
een chronisch verlopende intoxicatie is. Het is niet dat je na de eerste opname meteen symptomen
ziet. Het dier moet er regelmatig van kunnen eten bv. hooi dat gecontamineerd is (“biohooi”),
paarden die in natuurgebieden grazen. Het werkt op de lever en bindt op DNA. Sluipmoordenaar.
− Moedwillige vergiftiging bv. lokaas met parathion, kippeneieren met Carbofuran, broodje met
mengsel van 3 gifstoffen (bromadiolone, brodifacoum, difenacoum), levend lokaas met aldicarb
(zwarte korreltjes vast met plakband aan een kuikentje, aldicarb remt AchE)
ONDERZOEK TOXICOLOGIE
− Naast geneesmiddelen onderzoeken, doen ze ook onderzoek naar gifstoffen
− Er wordt veel onderzoek gedaan naar mycotoxines: gifstoffen afkomstig van schimmels die we
vinden op graan, maïs, tarwe, gerst, ook op zaden en noten, koffie, druiven
− In een warme en vochtige omgeving kunnen schimmels snel en efficiënt groeien
− Ze kijken naar de interactie tussen de toxines in de voeding en het verloop van infectie
(intoxicatie?)
− Daarnaast kijken ze ook naar het toxine zelf: de kinetiek, het effect op de darmbarrière, welke
stalen je moet nemen, de ontgiftiging in de voedingsindustrie
− Finaal wordt er ook gekeken naar de ecotoxiciteit
,− Tarwe of maïs kan bv. aangetast worden:
▪ De gifstof bevat hier een 3-ringstructuur (een epoxide)
die heel reactief is: het bindt met eiwitten, reeds in de darm
▪ Bv. werkt in op de tight-junctions waardoor je translocatie krijgt van
bacteriën vanuit de darm naar het bloed met mogelijks kans op septicemie,
maar je kan ook lekkage krijgen van bloedplasma vanuit het bloed naar de
darm, wat een voedingsbron kan zijn voor Clostridium perfringens die zal
beginnen prolifereren en aanleiding geeft tot enterotoxemie
▪ Dierproef: DON ingemengd in voeder aan gehaltes die toegelaten zijn en men heeft
gekeken of het effect heeft op het verloop van necrotische enteritis
→ Er werden 4 experimentele groepen (er moet altijd een controlegroep zijn!)
→ Resultaten: als er geen Clostridium is verwachten we geen letsels
→ Clostridium alleen geeft wel letsels, maar als we DON (het mycotoxine) toevoegen,
dan zagen we een verdubbeling van de letsels
→ DUS DON in de voeding is een predisponerende factor voor de ontwikkeling van
necrotiserende enteritis
Antigifcentrum Brussel
070/245 245
24h/24h
www.antigifcentrum.be
,EPIDEMIOLOGIE VAN DE TOXICOLOGIE
n = aantal analyses die per jaar
werden uitgevoerd
Top 3 vergiftigingen zijn insecticiden
(moedwillige intoxicaties door lokazen te
behandelen
met deze producten, hoewel ze nu verboden zijn
in EU)
Strychnine: tegen mollen
Coumarines: tegen ratten
Lood, Koper
Metaldehyde: tegen slakken
Giftige planten
− Welke dieren zijn er betrokken (resultaten voor BE)?
,GESCHIEDENIS
− Toxicologie wordt afgeleid van het Griekse woord ‘Toxicon’
▪ Dit betekent ‘boog’ en verwijst naar pijl en boog waar men vroeger op de pijlpunten gif ging
smeren voor de jacht zoals taxussap of curare
− Toxicologie bestudeert de interactie tussen een gifstof en een levend organisme
( farmacologie: geneesmiddelen)
▪ Liefst bestudeert in vitro (zonder dierproeven):
→ Cellijnen in diepvries die je kan uitzaaien als monolaag op semi-permeabele membraan
→ Bv. darmcellijn van een varken of van een mens → toevoegen van gifstof apicaal → tight
junctions kapot? Weerstand tov laag? Passage van apicaal naar basolateraal?
▪ Ex vivo (een donordier):
→ Bv. stuk darm uit dier halen (complexer) en in een badje leggen om dan bv. de passage
van de gifstof doorheen de darm na te gaan
→ = Ussing kamer
▪ In vivo (dierproeven):
→ Voornamelijk voor kinetiekstudies (ADME bestuderen → kan niet in vitro)
→ Concentraties in urine, mest, bloed meten alsook halfwaardetijd, distributievolume
berekenen etc.
− De grondlegger van de toxicologie is Paracelsus (1493-1541):
▪ “Dosis sola facit venenum” of “Alle dingen zijn gift en niets is zonder gift, alleen de dosis
maakt dat een stof gift is”
▪ Dit is grotendeels waar, maar ook niet helemaal
▪ Ook het systeem waarin de gifstof waarin terechtkomt is van belang bv. AB is giftig voor een
bacterie, maar liefst niet voor de menselijke cel
▪ Hij ontdekte kwik als antisepticum, opium…
− Gifmengers zijn er van alle tijden, ook de moedwillige gifmengers bv. nomaden die curare
gebruikten op hun pijlen voor de jacht:
▪ In het Oude Griekenland heeft Koning Mithridates de waterputten vergiftigd met arsenicum
die in de aardkorst zit als element om de Romeinse legers te verslaan:
→ Arseen heeft een sterk etsend effect op de darm, veroorzaakt heel hevige koliek en
uitbloeden van heel het splanchnisch gebied
→ Maar Koning Mithridates dacht zichzelf te beschermen, te immuniseren door dagelijks
kleine hoeveelheden Arseen op te nemen voor het geval de Romeinen hem zouden
willen vangen en zelf ook vergiftigen, maar dat geeft toch ook etsing en
verbindweefseling waardoor de darmbarrière dikker wordt waardoor de dosis hoger
moet worden om opgenomen te worden vanuit de darm naar het bloed, dus hij werd
gevangen en ze wouden hem vergiftigen, maar dat lukte niet echt
▪ Socrates werd vervolgd door het introduceren van het misleiden van de jeugd:
→ Vroeger kon je zelf je verdediging doen en zijn verdedigingsreden zat vol ironie dat ze
hem ten dode hebben veroordeeld, maar hij kon kiezen en hij koos voor ‘Conium
maculatum of gevlekte scheerling’
→ Het is een gifstof die eerst het perifeer zenuwstelsel verlamd en daarna het centrale
zenuwstelsel, zodat hij zo lang mogelijk nog kon spreken met zijn leerlingen
,▪ Later, in de Middeleeuwen, heeft de Claviceps purpurea (een schimmel) de oogst aangetast:
→ Dit heeft geleid tot hongersnood
→ Mensen hadden honger, begonnen toch brood te bakken met beschimmelde
tarwekorrels en ze werden ziek
→ De ziekte heet ‘ergotisme’
→ Ze werden kreupel, zwartverkleurde vingers, teentoppen, voeten door vasoconstrictie
door de gifstof die de schimmel produceert, nl. ergotamine, ergometrine
→ Ergometrine wordt nu bijvoorbeeld nog steeds post-partum gebruikt om bloedingen te
stoppen
→ Ergotamine is een product die tegen migraine wordt gegeven
→ LSD wordt ook gemaakt uit lysergzuur
▪ In de Middeleeuwen had je ook de Wolfskers, de Doornappel en de Bilzenkruid die Atropine
en Hyoscyamine bevatten:
→ Het gaf mydriasis
→ Daarnaast ook hallucinogene effecten, het gevoel van vliegen
(dus de heksen gingen in een zalfpot de planten verbrijzelen om een gevoel van vliegen te
krijgen)
▪ In de Renaissance, in Firenze, wouden de rijke families (de Borgia’s en Medici’s) elkaar
vergiftigen door arsenicum:
→ In de renaissance was het ook de tijd van het opdoen van kennis = farmacognosie
▪ Nog later begon de industriële revolutie:
→ Schoorsteenvegers hadden scrotumcarcinoma’s te wijten aan het roet (de PAK’s)
→ Ook loodvergiftiging door het drinken van appelciders met vrij zure pH die dan het lood
etsen uit de bekers, dus men dronk ook lood mee wat leidt tot koliek en
zenuwstoornissen
▪ Vroeger had je ook ontploffingen van tanken, slechte arbeidsomstandigheden (geen
berschermende materialen), maar toch ziet men soms nog ontploffingen van iets met acuut
fenomeen of flessen HCl die breken etc. waardoor je nog intoxicaties hebt alsook die
luchtwassers bv.
,1.2 TOXICITEIT
− Wat maakt dat een stof toxisch is?
▪ De dosis van het product
▪ De fysico-chemische eigenschappen van de stof
▪ Het biologisch systeem waarin het terechtkomt
→ Bv. AB is giftig voor bacteriën, niet voor de menselijke cellen
(maar uitzonderingen bv. chloramfenicol kan wel aplastische anemie veroorzaken,
vandaar niet aan voedselproducerende dieren toe te dienen)
→ Bv. herbiciden giftig voor onkruid, maar liefst niet voor het dier dat graast
(maar nog steeds uitzonderingen)
− Hoe drukt men uit hoe toxisch een stof is? → Toxicologische eindpunten
ALGEMENE TOXICITEIT
− Acute toxiciteit
▪ Invloed van een éénmalige of herhaalde dosis over een kort tijdsperiode (max. 24u) via orale,
dermale weg of via inhalatie
▪ LD50 = hoeveelheid van een stof die bij een éénmalige toediening sterfte veroorzaakt bij 50%
van de proefdieren. LD100 bestaat ook, 100% sterft.
→ Sterfte moet binnen de 24 uur (binnen een korte tijdspanne)
→ Orale LD50, dermale LD50, inhalatie LD50 (afhankelijk van toedieningsweg)
→ Het zegt enkel iets over de acute toxiciteit: éénmalige hoge dosis gegeven waar men op
korte termijn het effect bekijkt
• Is nu verboden want we willen minder dierproeven (en nog minder sterfte induceren)
• Voor oudere producten bestaat het nog steeds, voor nieuwe geneesmiddelen doet
men de test niet meer
• Handig voor stoffen onder elkaar te vergelijken
!Het zegt dus enkel iets over de acute toxiciteit, want bv. PCBs hebben een heel hoge LD50.
Je zou dus denken dat je er veel van moet innemen om lethaal te zijn, maar als je dagelijks via
voeding een lage hoeveelheid opneemt, dan zal dat toch te beschouwen zijn als zeer toxisch
want de lange termijn, chronische effecten pas later tot uiting komen.
DUS: Het is niet omdat een stof een hoge LD50 heeft, dat het daarom ook een veilige stof is!
, ▪ NOEL = No Observed Effect Level
= Hoogste dosis die toegediend wordt waar je geen neveneffect waarneemt
▪ De studies gebeuren obv de 3 V’s: vermindering van het aantal proefdieren (niet op 8 dieren,
maar op 2), verfijnen, vervangen (bv. door in vitro testen)
− Subacute of semi-chronische toxiciteit:
▪ Invloed van een herhaalde dosis over een lange periode (+/- 90 dagen)
− Chronische of lange-termijn toxiciteit:
▪ Invloed van een herhaalde dosis over een nog langere periode (2j)
SPECIFIEKE TOXICITEIT
VORMEN VAN SPECIFIEKE TOXICITEIT:
▪ Reproductieve toxiciteit en teratogeniteit (bv. konijnen zijn heel gevoelig voor
geboortedefecten)
▪ Genotoxiciteit
▪ Mutageniciteit
→ AMES test
▪ Carcinogeniciteit
Softenonschandaal in 1960 in Europa: Thalidomide = actieve bestanddeel. Werd genomen voor
ochtendmisselijkheid, vaak door zwangere vrouwen die vaak in het eerst trimester last hebben
van misselijkheid en op dat moment is de kritische periode van aanleg van organen. Het had dus
teratogene effecten, die men niet had gezien bij rat en muis. Het was dus een verkeerde diersoort
om het te testen. Sindsdien mag men niet alleen bij rat en muis testen, maar ook bij niet-
knaagdieren (vaak Beagle hond, rhesusaapje). Men gebruikt deze dieren enerzijds voor de
hanteerbaarheid, maar ook omdat ze niet te groot zijn (lager lichaamsgewicht) waardoor de
hoeveelheid geneesmiddel die men moet maken ook lager is.
AMES TEST:
▪ Om een mutagene eigenschap van een gifstof of van een nieuw geneesmiddel te bekijken
▪ Petrischaal met voedingsbodem (bv. agar) en hierop brengt men Salmonella Tiphymurium die
een genetische modificatie heeft (= histidine-afhankelijk gemaakt om te groeien), dus op een
voedingsbodem waar geen histidine aanwezig is kan Salmonella dus niet groeien
A) Groei van de bacterie: Salmonella heeft een mutatie ondergaan na contact met stof A
dus stof A heeft mutagene eigenschappen →
Salmonella is terug gemuteerd naar
oorspronkelijke vorm en is dus weer histidine-
onafhankelijk
B) Geen groei van de bacterie: geen mutatie aan
Salmonella → niet-mutagene stof
C) Controle waarbij men geen mogelijkse mutagene
stof heeft toegevoegd en waarbij er dus ook geen
groei is (Salmonella nog steeds histidine-
onafhankelijk)
, Overzicht van de LD50,
acute orale toxiciteit
x-as: Dosis (log-schaal)
y-as: Effect (normaal-sterfte)
A: Niet-essentiële metalen (lood, talium, arseen…)
→ Hoe hoger de D, hoe meer schadelijk effect
B: Essentiële metalen (Cu, Fe…)
→ Rood kader = optimale concentratie in lichaam
→ Hoger: toxiciteit (teveel)
→ Lager: deficiëntie (tekort)
HOE GROOT IS KLEIN?
ppm: conc GM in bloed
ppb: residu in lichaam
ppt: residu in milieu
, WANNEER KAN EEN INTOXICATIE OPTREDEN?
▪ Na opname van giftige planten (of dieren)
▪ Eten van bedorven voedsel (bacterieel/schimmel)
▪ Opname van vervuild drinkwater (bv. HF, NO2-, NO3- in boorputwater)
▪ Steken en beten van dieren (insecten, vissen, reptielen)
▪ Vervalsing van levensmiddelen
▪ Opzettelijke vergiftigingen
▪ Onopzettelijke vergiftigingen
▪ Onoordeelkundig geneesmiddelgebruik
→ Foutieve dosering (bv. hond die Ivermectinepasta opneemt van een paard)
→ Verkeerd gebruik (IV ipv IM)
→ Versleping
(Bv. coccidiostatica kan niet door paarden worden verwerkt i.t.t. kip → stel je bent
voederfabrikant: eerst maak je kippenvoer waar coccidiostatica wel toegestaan zijn,
hierna maak je paardenvoer, maar er zitten nog restanten van de vorige batch, dus
voldoende spoelbatchen maken voor dieren die niet gevoelig zijn of aparte lijn voor
paardenvoer)
→ Off-label use
(Bv. Pyrethroïden tegen luizen, teken, vlooien → mag niet aan katten, staat vaak niet
duidelijk op product, dus mensen zullen hetzelfde product gebruiken voor alle huisdieren)
GIFTIGE PLANTEN:
▪ Eén groot verschil tussen een plantaardige cel en een dierlijke cel is dat de planten aan
fotosynthese doen
▪ Een plantencel heeft een stevige celwand met cellulose en lignine
▪ Een plantencel heeft een grote vacuole, alsook chloroplasten die chlorofyl bevatten
▪ Dit is een belangrijke molecule, want daar gebeurt de fotosynthese
FOTOSYNTHESE:
▪ Fotosynthese is de lichtenergie die wordt omgezet naar chemische energie in de plant
▪ Herbiciden werken in op dit systeem
▪ Het licht komt op de plant en samen met CO2 die uit de lucht via de huidmondjes van de plant
wordt opgenomen en water via de wortels in de bodem, zet zich dat om in zetmeel, water en
zuurstof
▪ Planten zijn zeer nuttig: ze trekken CO2 uit de lucht en vormen zuurstof
▪ De energie wordt in de plant opgeslagen onder de vorm van ATP
▪ De ademhaling doet net het omgekeerde: gebruikt zuurstof en produceert CO2 en H2O
