- Acuut trombotisch herseninfarct (tot 3 uur)
o Snel zijn, anders moeilijker om klonter op te lossen en dan heb je grotere dosissen
nodig, maar vaak begint men daar niet aan
- DVT en longembolie
- CAVE: zeer hoog bloedingsrisico
Hfst. 11: Hypolipemiërende farmaca
11.1 Lipoproteïnetransport in het bloed
Lipiden, met inbegrip van cholesterol en triglyceriden, worden in het plasma vervoerd als
lipoproteïnen, waarin 4 klassen worden onderscheiden: chylomicronen, VLDL, LDL en HDL.
- Chylomicronen:
o TG en cholesterol gaan vanuit GI naar de weefsels
o TG worden o.i.v lipoproteïnelipase omgezet in glycerol en VZ → worden opgenomen
in de spieren en vetweefsel
o Restanten: worden opgenomen in de lever
▪ Cholesterol kan opgestapeld, gesecreteerd in de gal of geoxideerd tot
galzuren, of omgezet tot VLDL worden
- VLDL:
o Bestaan uit cholesterol, maar ook uit nieuw gesynthetiseerde TG → gaan naar de
weefsels
o Lipoproteïnelipase gaat het omzetten tot vrije vetzuren en LDL
- LDL:
o Bevatten een zeer hoog gehalte aan cholesterolesters
o Deels opgenomen door de weefsels, maar ook door hepatocyten (via endocytose)
- HDL:
o Cholesterol opname uit de weefsels en arteriën → verder omgezet tot VLDL en LDL
Stoornissen in het lipidenmetabolisme (dyslipidemie):
- Primair
o 6 fenotypes afhankelijk van welk type lipoproteïnepartikel is gestegen
o Genetisch bepaald
- Secundair
o In aansluiting op een veralgemeende aandoening (bv. t.g.v. overgewicht, diabetes
mellitus, hypothyroïdie)
- Hoe hoger de plasmaspiegel van het LDL-cholesterol en hoe lager de concentratie van het
HDL-cholesterol
→ hoe groter het risico is op het tot stand komen van een ischemische hartziekte
Frederickson / WHO classificatie van hyperlipoproteïnemie:
,LDL-C verhoogd en/of HDL-C verlaagd => aanleiding tot atherosclerose
Hoog TG-gehalte => vaak lage HDL-C
11.2 Atherogenese
Ziekteverschijnselen symptomatische atherosclerose en atherotrombose:
- Coronaire hartziekten: hartkramp (angina pectoris), hartinfarct
- Cerebrovasculaire ziekten: TIA (=voorbijgaande transiënte aanvallen van ischemie), beroerte
- Perifeer arterieel vaatlijden: claudicatio intermittens (etalagebenen)
4. Pathogenese verloopt over verschillende decennia en terwijl zijn er weinig klinische
symptomen
5. Ziekteverschijnselen wijzen meestal op een vergevorderd stadium van de aandoening
Hart- en vaatziekten in België → meer dan 1/3 van het aantal sterfgevallen = 40 000 mensen /jaar =
meer dan 100/dag
6. Verloopt stilletjes en kan plots fataal zijn
Atherosclerose is een focale aandoening van de intima van grote en
middelgrote arteriën.
Hartkramp = angina pectoris
7. Wordt versterkt door koude temperaturen die vasoconstrictie
veroorzaken in combinatie met een goede maaltijd, al het bloed
zit in de darmen dus hart krijgt nog minder, …
11.2.1 Pathogenese van atherosclerose
Vooral bij patiënten met hypercholesterolemie dringt het LDL door tot in de subendotheliale
structuren → geoxideerd tot oxLDL.
oxLDL:
- Immunogeen, wordt door het lichaam als vreemd ervaren
- Trekt T-lymfocyten aan
- Zendt signalen uit naar het endotheel dat adhesiemoleculen tot expressie brengt (o.a.
VCAM) waaraan monocyten blijven kleven die de bloedbaan verlaten en worden
omgevormd tot geactiveerde macrofagen
- LDL in bloed passeert de endotheelcellen en wordt geoxideerd in de intima
, - Expressie adhesiemoleculen op endotheel → Monocyten gaan transmigreren en adhereren
→ ontstaan van macrofagen
- Macrofagen hebben opruimfunctie en gaan oxLDL opeten en fagocyteren, want dat hoort
daar eigenlijk niet → macrofagen worden schuimcellen!
- T-lymfocyten worden ook aangetrokken, IFN- gaat schuimcellen activeren
- Schuimcellen en T-lymfocyten vormen de fatty streaks
- Ondertussen migreren gladde spiercellen (o.i.v cytokines afkomstig van
PLT/macrofagen/endotheelcellen) ook naar de intima en produceren ze matrix → matrix
zorgt er voor dat er een fibreuze kap gevormd wordt bovenop de plaque → een lipid necrotic
core = massa van lipiden, ook heel wat dode cellen, wordt afgeschermd van de circulatie
Ontstaan van stabiele fibro-atheromateuse plaque:
8. Vooral gladde spiercellen
9. Blauw = collageen → zorgt voor stabiliteit plaque
10. Geel = lipiden, dode cellen
Op bepaald moment zijn er meer en meer necrotische cellen, waardoor de necrotische en lipiden
kern groter wordt:
- Ontstaan van een heel hypoxisch geheel! → krijgen van neoangiogenese: bloedvaten recht in
de plaque → die bloedvaten zijn heel fragiel en lekken RBD/PLT/cholesterol, wat heel het
proces versterkt
- Macrofagen proberen alles te fagocyteren, maar produceren ook stoffen zoals MMP die
matrix afbreken, cytokines die gladde spiercellen doden, … → de bron van collageen
verdwijnt… → de fibreuze kap wordt dunner
- Dan kan er een moment zijn waarbij de plaque onstabiel wordt en openbarst, met
thrombusvorming tot gevolg
o Gedeeltelijke occlusie van het lumen in het bloedvat!
, o Volledige occlusie → zuurstoftoevoer volledig onderbroken → INFARCT
Rol van bloedplaatjes bij de vorming van een thrombus in een atherosclerotisch bloedvat:
- Het lichaam gaat reageren op de plaque die openbarst
- Wonde afdichten
o adhesie: PLT krijgen pseudopodia waardoor ze goed kunnen adhereren
o activering
o aggregatie
Risicofactoren, die al dan niet aangepakt kunnen worden:
De 5 dominerende risicofactoren van atherosclerose!!:
- Hoge cholesterol
- Hoge bloeddruk
- Suikerziekte
- Roken
- Overgewicht
11.3 Hypolipemiërende farmaca
Niet medicamenteuze behandelingen zijn soms niet genoeg
- Remmers van het HMG-CoA reductase (statines)
- Fibraten
- Harsen die galzuren binden
- Remmers van de cholesterolopname in de darm
- Visoliederivaten = omega-3-vetzuur ethylesters
- PCSK9-inhibitoren: mAbs, siRNA
- Bempedonzuur (nieuw)
11.3.1 Statines
Aangrijpingspunt: HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A) reductase
11. Het belangrijkste enzym in de synthese van cholesterol
12. Katalyseert de omzetting van HMG-CoA naar mevalonzuur
Statines (o.a. simvastatine)
- Specifieke, reversibele en competitieve inhibitoren van HMG-CoA reductase
- Remmen de de novo synthese van cholesterol t.h.v. de lever:
o Synthese van LDL receptoren t.h.v. de hepatocyten stijgt
o Klaring van plasma LDL stijgt , circulerend LDL daalt
