Resume
GESLAAGD IN 1E ZIT. Samenvatting levenscyclus van de geneesmiddelen
- Établissement
- Universiteit Gent (UGent)
GESLAAGD IN EERSTE ZIT 17/20. Complete samenvatting levenscyclus van de geneesmiddelen
[Montrer plus]
Aperçu du contenu
Life cycle of drugsInhoudsopgave
0. Inleiding .................................................................................................................................................. 4
0.1 Definitie geneesmiddel ......................................................................................................................... 4
0.2 Werking GM ......................................................................................................................................... 4
0.3 Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling ........................................................................................ 5
0.3.1 Ontdekking van het GM .................................................................................................................. 5
0.3.2 Synthese/ isolatie van GM............................................................................................................... 6
0.3.3 toxiciteit .......................................................................................................................................... 6
0.3.4 formulatie ........................................................................................................................................ 8
0.3.5 Farmacodynamiek/ farmacokinetiek (PK-PD) ................................................................................. 9
0.3.6 Klinische studies ............................................................................................................................ 10
0.3.7 registratieprocedure ..................................................................................................................... 10
0.3.8 Post-marketing surveillance (farmaco-vigilantie) ......................................................................... 11
0.3.9 kwaliteitscontrole .......................................................................................................................... 11
1. Bronnen/ types van geneesmiddelen .................................................................................................... 13
1.1 Natuurproducten................................................................................................................................ 13
1.1.1 Taxol (paclitaxel) ........................................................................................................................... 13
1.1.2 Artemisinine: isolatie uit plant ...................................................................................................... 13
1.2 Synthetische producten ...................................................................................................................... 14
1.3 Biotechnologische geneesmiddelen ................................................................................................... 14
1.3.1 Insuline .......................................................................................................................................... 14
1.3.2 Bron v GM'en ................................................................................................................................ 15
1.3.3 Classificatie van geneesmiddelen.................................................................................................. 16
1.3.4 Naamgeving................................................................................................................................... 16
2. Werking van geneesmiddelen ............................................................................................................... 16
2.1 Targets ............................................................................................................................................... 16
2.1.1 Bevoorrechte target families ......................................................................................................... 16
2.1.2 Verdovende (drugable) proteïnen................................................................................................. 17
2.1.3 Werking van GM............................................................................................................................ 17
3. Drug discovery ...................................................................................................................................... 21
3.1 Overzicht ............................................................................................................................................ 21
3.2 Selectie van programma: overwegingen............................................................................................ 22
3.2.1 Medische noodzaak....................................................................................................................... 22
3.2.2 Voordelen tov beschikbare therapie ............................................................................................. 22
3.2.3 Activiteiten van competitors ......................................................................................................... 22
3.2.4 Commerciële mogelijkheden ........................................................................................................ 22
3.2.5 Nieuwe indicatie voor bestaande GMen ....................................................................................... 22
3.3 Geneesmiddelenonderzoek: vroeger en nu ........................................................................................ 23
3.4 Hit en lead discovery .......................................................................................................................... 24
3.4.1 Target-based screening ................................................................................................................. 24
3.4.2 Fenotypische screening ................................................................................................................. 27
3.4.3 Toeval (serendepity) ...................................................................................................................... 28
1
, 3.4.4 Repositioning................................................................................................................................. 28
4. Gepersonaliseerde geneesmiddelen ..................................................................................................... 29
4.1 Biomerker ........................................................................................................................................... 29
4.2 Companion diagnostics – patient selection........................................................................................ 29
4.3 Farmacogenetiek ............................................................................................................................... 29
5. Toxiciteit ............................................................................................................................................... 30
5.1 Waarom toxiciteit evalueren? ............................................................................................................ 30
5.2 Wanneer toxiciteit evalueren? ........................................................................................................... 31
5.2.1 Toxiciteit tijdens drug discovery .................................................................................................... 32
5.3 Types toxiciteit ................................................................................................................................... 32
5.4 Preklinische toxiciteit – onderdelen.................................................................................................... 32
5.4.1 Acute toxiciteit .............................................................................................................................. 32
5.4.2 Subchronische & chronische toxiciteit .......................................................................................... 33
5.4.3 Genotoxiciteit ................................................................................................................................ 33
5.4.4 Mutageniciteit ............................................................................................................................... 33
5.4.5 Ontwikkelings- en reproductieve toxiciteit ................................................................................... 35
5.4.6 Carcinogeniciteit ........................................................................................................................... 35
5.4.7 Lokale tolerantie ........................................................................................................................... 35
5.5 Alternatieven voor dierproeven ......................................................................................................... 36
5.5.1 Dierproeven................................................................................................................................... 36
5.5.2 Alternatieve testen ........................................................................................................................ 37
5.5.3 Extra stimulansen vr ontwikkelen alternatieve testen .................................................................. 37
5.6 Ecotoxicologie .................................................................................................................................... 41
5.6.1 REACH-richtlijnen .......................................................................................................................... 41
6. Farmacokinetiek vh GM ........................................................................................................................ 43
6.1 Absorptie ............................................................................................................................................ 44
6.1.1 Transport doorheen membranen ................................................................................................. 44
6.1.2 Snelheid van opname .................................................................................................................... 50
6.1.3 Mate v opname ............................................................................................................................. 51
6.2 Distributie ........................................................................................................................................... 54
6.2.1 Verdelingsvolume .......................................................................................................................... 55
6.2.2 Verdeling nr specifieke organen.................................................................................................... 55
6.3 Metabolisme ...................................................................................................................................... 57
6.3.1 Cytochroom P450-leverenzymen .................................................................................................. 60
6.4 Excretie ............................................................................................................................................... 64
6.4.1 Lever .............................................................................................................................................. 64
6.4.2 Nieren ............................................................................................................................................ 65
7. Formulatie (principes v formuleringen) ................................................................................................. 67
7.1 Doel formulatie-onderzoek ................................................................................................................ 67
7.1.1 Voorbeelden samenstalling doseringsvormen .............................................................................. 67
7.2 Doseringsvormen ............................................................................................................................... 69
7.3 Onderdelen bij het optimaliseren v een doseringsvorm ..................................................................... 69
7.3.1 Onderdelen preformulatie-studie ................................................................................................. 70
7.3.2 Formulatie-onderzoek ................................................................................................................... 74
2
,8. Clinical trials (klinische studies) ............................................................................................................. 80
8.1 Fasen .................................................................................................................................................. 82
8.1.1 Fase 1 ............................................................................................................................................ 82
8.1.2 Fase 2 ............................................................................................................................................ 82
8.1.3 Fase 3 ............................................................................................................................................ 82
8.1.4 Fase 4 ............................................................................................................................................ 82
8.2 Controlled vs. Uncontrolled studies .................................................................................................... 83
8.2.1 Controlled studies ......................................................................................................................... 83
9. Registratie en kwaliteitscontrole .......................................................................................................... 85
9.1 Farmaceutische industrie – regelgeving ............................................................................................ 85
9.2 Registratie .......................................................................................................................................... 86
9.3 Registratieprocedure .......................................................................................................................... 86
9.3.1 preklinisch ..................................................................................................................................... 86
9.3.2 Klinisch .......................................................................................................................................... 87
9.3.3 NDA review.................................................................................................................................... 87
9.3.4 Post-marketing .............................................................................................................................. 88
9.4 Registratiedossier ............................................................................................................................... 89
9.4.1 Chemisch-farmaceutisch deel ("Quality") ..................................................................................... 89
9.4.2 Generische producten ................................................................................................................... 90
9.4.3 Kwaliteitscontrole ......................................................................................................................... 90
9.4.4 Richtlijnen voor kwaliteitscontrole ............................................................................................... 91
9.4.5 Validatie analysemethoden ........................................................................................................... 93
9.4.6 Richtlijnen in verband met kwaliteit ............................................................................................. 93
9.5 Besluit................................................................................................................................................. 93
3
,0. Inleiding
Wat?:
Levenscyclus v GM molecule in proefbuis nr commercieel preparaat versch stadia
tijdens ontwikkeling GM
0.1 Definitie geneesmiddel
- Eenvoudige/ samengestelde substantie met therapeutische/ profylactische eigensch tov
ziekten bij mens/ dier
- Eenvoudige/ samengestelde substantie die aan mens/dier kan w toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of
wijzigen
verbeteren v gezondheid patiënt
verhogen levensverwachting
0.2 Werking GM
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces
spec mechanisme gestimuleerd (GM als agonist) of geïnhibeerd w (GM als antagonist)
herstellen v evenwicht dat verstoord is door ziekte
opwekken v therapeutische/ profylactische respons
Werking:
- Agonist
- Antagonist
- Enzymes (GM werkt inhiberend op enzyme substraat w niet omgezet nr product)
vb. acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine) => anti-inflammatoir, anti-pyretisch, analgetisch
(ASA als antagonist ! )
4
,0.3 Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling
0.3.1 Ontdekking van het GM
Identificeren v component met therapeutische/profylactische activiteit tov bepaalde
aandoening, door:
1. Toeval
o Penicilline
o Nevenwerkingen v molecule
▪ Acetylsalicylzuur voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
▪ Viagra (Sildenafyl): oorspronkelijk onderzocht vr cardiovasculaire ziekten,
verhelpen v erectiestoornissen als nevenwerking (niet spec daarvoor
onderzocht!)
▪ Disulfiram (alcoholverslaving speelt in op afbraak ethanol in lichaam
zorgt ervoor dat je je niet goed voelt helpt om v alcoholverslaving af te
komen)
▪ Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling v angina pectoris)
2. Planten met geneeskrachtige werking
isolatie & identificatie actieve component
vb. Kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne
3. Verbeteren v bestaande moleculen
versterking v eigen patent/ omzeilen v patent v concurrent
vb. ACE-inhibitoren (behandeling hypertensie) (captopril, enalapril, lisinopril)
o Allemaal min of meer analoge struct verschillende groepen op werking
verandert licht, maar wel nog allemaal anti-hypertensiewerking door specifieke
(basis)struct
4. Trial & error
4 stappen:
1) ‘target identification’
identificatie v biologische target vr specifieke ziekte
kennis v ‘biological pathway’ van ziektes noodzakelijk
interactie met target vr uitlokken therapeutisch effect
2) Screening v moleculen
is er interactie tss molecule & target?
▪ Molecule: < bibliotheek v moleculen tov versch targets (carciovasculair,
antibacterieel, antiviraal,…)
▪ Target: moet iets eenvoudigs zijn: snel beeld geven of er interactie is
geïsoleerde target (vb eiwit), cel-of weefselcultuur, modelorganisme
3) ‘lead identification’
identificatie v molecule met voldoende potentieel (aangrijpingspunt?)
4) ‘lead optimization’
aanpassen v struct v lead om eigenschappen v kandidaat-GM te optimaliseren
(activiteit, toxiciteit, opname,..)
selectie v moleculen met hoogste potentieel vr volgende stappen in ontw
proces
vb corticosteoïden
5
, ▪ Clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0.5 mg/g crème)
▪ Betamethasone dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
▪ Fluticansopropionaat (sterk werkzaam)
▪ Hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
Zelfde basisstruct, maar versch zijgroepen invloed op werkzaamheid
andere dosis
5. Rationele geneesmiddelontwikkeling
identificatie van 3D-structuur v target spec synthese van molecule die kan binden
aan target ('sleutel/slot')
vb:
▪ staal van normaal hersenweefsel & staal tumorweefsel
▪ proteïne-expressie weefsels
▪ verschillen bekijken normaal- & tumorweefsel qua proteïnen
▪ molecule spec vr tumorweefsel targetten/ aanvallen met GM
▪ 3D-struct tumorproteïne (struct) proteïne creëeren die kan interageren
met tumorproteïne
0.3.2 Synthese/ isolatie van GM
produtie GM in voldoende hoeveelheden op economisch rendabele manier
oorsprong GM:
▪ Chemische synthese (totaal-/semi-synthese)
▪ Natuurlijke oorsprong (planten, dieren, mineralen)
o Planten: morfine, kinine, taxol, artemisine
Isolatie werkzame component(en) + structuuropheldering + (semi-)synthese
Digitalis-planten digoxine, digitoxine hartklachten
Wilgenbast/ moerasspirea acetylsalicylzuur
o Dieren: insuline, heparine, groeihormoon
o Mineralen: magnesium, fosfaten
aspirine = vb van GM: oorspronkelijk geëxtraheerd uit natuurlijke bron, maar geleidelijk
overgang nr synthetische productie
0.3.3 toxiciteit
= evalueren v veiligheid VOOR toediening aan mens
veel potentiële moleculen 'sneuvelen' bij onderzoek toxiciteit mens/dier => onderzoek =
op celculturen, proefdieren,..
'dosis sola facit venenum' (Paracelus, 15e eeuw)
'ideaal' GM: molecule met:
▪ Hoge affiniteit voor target (bindt makkelijk aan receptor vr effect) lage GM
dosis (met lage dosis goed therapeutisch effect)
▪ Hoge selectiviteit vr target (bindt waar ze op moet binden) minimaal risico op
nevenwerkingen
➔ lage GM dosis + minimaal risico op nevenwerkingen = hoge therapeutische index
6
, Therapeutische index
▪ Indicatie voor veiligheid
𝑡𝑜𝑥𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
▪ 𝑡ℎ𝑒𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
▪ Hoe groter verhouding, hoe veiliger GM
curve toxisch effect & curve therapeutisch effect zo ver mogelijk uit elkaar
volledig therapeutisch effect, geen nevenwerkingen (curves uit elkaar)
therapeutisch effect begint te overlappen met toxisch effect = slecht!
Toxiciteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik (niet bij
mensen getest!)
▪ Acute toxiciteit (LD50): kortstondige toediening
▪ Subacute toxiciteit: weken/dagen/maanden?
▪ Chronische toxiciteit: jaren toegediend
GM kan sneuvelen door:
1) Carcinogeniciteit: induceert molecule tumoren?
landurige toediening v dagelijkse dosis aan muizen & ratten
2) Mutageniciteit: veroorzaakt molecule genetische schade? (vb mutatie)
in-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
3) Teratogeniciteit: effect op embryonale ontwikkeling
ter bescherming v ongeboren kind
mbv proefdieren
Softenon-problematiek (= teratogeen GM schade ongeboren kind
kinderen met korte ledematen)
4) Effect op vruchtbaarheid
5) Irritatie, allergie
➔ via in-vitro & in-vivo experimenten !!!
7
,0.3.4 formulatie
verwerken v actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm
Doseringsvormen:
- inwendig/ uitwendig gebruik
- orale/ parentale toediening
- lokaal/ systemische effecten
doseringsvorm waarborgt:
▪ vlotte inname v exacte geneesmiddeldosis door patiënt
▪ opname v molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarheid van GM !)
o transport via bloedsomloop bereiken v vereiste concentratie ter hoogte v
plaats waar molecule zijn effect uitoefenen
o verhoging v oplosbaarheid kan gestimuleerd w door hulpstoffen
▪ 'patient compliance'
manier waarop toegediend w aan patiënt moet aanvaard w door patiënt !
o Geschikte doseringsvorm
o Geen slechte smaak of geur
▪ Stabiliteit GM
uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen 'shelf life' & bewaaromstandigheden
belangr dat GM stabiel blijft (niet afbreekt) in bewaaromst.
vb. ASA-oplossing VS ASA-tablet → enkel in droge vorm (tablet) (andere vorm w
snel afgebroken)
8
,0.3.5 Farmacodynamiek/ farmacokinetiek (PK-PD)
▪ Farmacodynamiek: na toediening aan proefdieren:
o Bepalen biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (w gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
▪ Farmacokinetiek
o Wat gebeurt er met GM in lichaam?
ADME:
▪ Absorptie
o Hoe w het GM geabsorbeerd & in welke mate?
o Vb. tablet vs injectiepreparaat (tablet: GM kan mss niet door membraan nr
bloedbaan)
▪ Distributie
o Hoe verdeelt GM zich in lichaam?
▪ Metabolisatie
o Hoe w GM in lichaam afgebroken?
o Vb. vorming toxische of actieve metabolieten
- Paracetamol (hoge dosis) hepatotoxiciteit door metaboliet
- Morphine morphine-6-glucuronide (actief)
- Sulfasalazine (prodrug) meselazine (5-ASA, actief) + sulfapyridine oiv
Darmflora
- Lisdexamfetamine (prodrug?) dexamfetamine
Prodrug = voorloper GM GM w gevormd door enzymatische afbraak
prodrug wanneer h opgenomen w (actieve component maar gevormd bij
opname in bloed)
Gebruik v prodrugs in dermale applicatie -> corticosteroïden => vlottere
penetratie in huid
Permeabiliteitscoëfficient v prodrug = hoger gemakkelijk doordringen in
huid dan: omgezet nr hydrocortisone
▪ Excretie
o Hoe w GM uit lichaam verwijderd?
o Vb. accumulatie in lichaam tot toxische niveau's bij chronische toediening
9
, 0.3.6 Klinische studies
bepalen v therapeutische activiteit v kandidaat-GM na toediening aan proefpersonen
pas van start als in-vitro experimenten & proeven in dieren hebben aangetoond dat
molecule:
▪ activiteit bezit
▪ EN voldoende veilig is
+- 1/5000 moleculen raakt voorbij preklinisch onderzoek
Beperken v risico's => in verschillende stappen werken met toenemende complexiteit:
▪ FASE 1
o 1ste toediening aan mensen
o 20-100 gezonde (behalve bij ernstige bijwerkingen) vrijwilligers (vaak
mannen)
o Doel: veilig genoeg om te testen?; ernstige neveneffecten opsporen;
limieten vr klinische dosisrange vastleggen; ADME
o Soms geraakt molecule wel door dierproeven, maar toch ernstige effecten
bij toediening aan mensen
▪ FASE 2
o 1ste toediening aan patiënten
o 100-300 patiënten uit doelgroep
o Doel: werkt het? (therapeutische efficiëntie); safety/tolerability (korte
termijnveiligheid); ADME in doelgroep; vastleggen dosis
o Studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
▪ FASE 3
o 1000-3000 patiënten uit doelgroep
o Doel: efficaciteit & veiligheid in grote populatie; neveneffecten; vgl tov
placebo/ andere therapie
o Veel mol'en sneuvelen door gebrek aan efficaciteit (als niet is zoals
verwacht)
➔ slaagpercentage:
- FASE 1: 70%
- FASE 2: 33%
- FASE 3: 25-30%
0.3.7 registratieprocedure
toestemming verkrijgen van overheden om product op markt te brengen
EMA: European Medicines Agency (EU)
FDA: Food and Drug Administration (US)
beoordelen dossier: 2 keer toestemming overheid nodig:
▪ op basis v preklinische data (dierproeven, toxicologie) & studieprotocol:
overheden beslissen of toest w verleend vr testen molecule op proefpersonen
▪ na klinische studie
o indienen v dossier (resultaten klinische studie, hoe w doseringsvorm geprod?,
resultaten stabiliteitsstudie, geg bijsluiter, verantw verpakking?)
o overheid neemt beslissing of product toegelaten w tot markt
10
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur eloisevnn. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €17,49. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
Peut-on faire confiance à Stuvia ?
4.6 étoiles sur Google & Trustpilot (+1000 avis)
53340 résumés ont été vendus ces 30 derniers jours
Fondée en 2010, la référence pour acheter des résumés depuis déjà 14 ans