Antenatale diagnostiek en therapie
Inhoud
1. Prenatale diagnose en prenatale therapie ...................................................................................... 5
1.1 Algemeen................................................................................................................................. 5
1.1.1 Risicofactoren .................................................................................................................. 5
1.1.2 Foetale geneeskunde ...................................................................................................... 6
1.2 Aangeboren afwijkingen.......................................................................................................... 6
1.2.1 Een prenatale test ........................................................................................................... 7
1.2.2 Genetisch onderzoek ....................................................................................................... 8
1.2.3 De gevolgen van een abnormaal genoom ....................................................................... 9
1.3 Foetaal onderzoek ................................................................................................................... 9
1.3.1 Cytogenetisch onderzoek ................................................................................................ 9
1.3.2 Moleculair genetisch onderzoek ................................................................................... 12
1.4 De oorzaak van ontwikkelingsstoornissen ............................................................................ 13
1.5 Verschillende soorten congenitale afwijkingen .................................................................... 14
1.5.1 Een malformatie ............................................................................................................ 14
1.5.2 Disruptie ........................................................................................................................ 14
1.5.3 Deformatie .................................................................................................................... 14
1.6 Diagnose en behandeling ...................................................................................................... 15
1.6.1 Diagnose ........................................................................................................................ 15
1.6.2 Hoe opsporen: Stellen van een diagnose ...................................................................... 17
2. Prenatale beeldvormende onderzoeken....................................................................................... 21
2.1 Beeldvormende onderzoeken ............................................................................................... 21
2.2 Hoe beeldvormende onderzoeken vaststellen? ................................................................... 21
2.3 Echografie, Echoscopie of ultratonenonderzoek .................................................................. 22
2.3.1 Werking van de echografie............................................................................................ 22
2.3.2 Soorten echografie ........................................................................................................ 23
2.3.3 Echografie in de zwangerschap ..................................................................................... 26
2.4 MRI: Magnetic Resonance Imaging (MRI / NMR / KST) ........................................................ 30
2.4.1 MRI en de zwangerschap............................................................................................... 30
2.5 Beeldvorming met x-stralen .................................................................................................. 32
3. Invasieve prenatale procedures .................................................................................................... 33
3.1 Punctie vo antenataal genetisch onderzoek ......................................................................... 33
3.1.1 Herhaling ....................................................................................................................... 33
1
, 3.1.2 Soorten testen ............................................................................................................... 33
3.2 Punctie voor antenataal niet-genetisch onderzoek .............................................................. 37
3.2.1 Analyse van amnionvocht na amnioncentese ............................................................... 38
3.2.2 Echografie bij congenitale infectie m zichtbare orgaanschade ..................................... 41
3.3 Andere mogelijkheden tt aspiratie foetaal vocht + Biopsie foetale weefsels ....................... 44
3.4 Prenatale testen: Scopie........................................................................................................ 45
3.4.1 Embryoscopie ................................................................................................................ 45
4.4.2 Foetoscopie ................................................................................................................... 45
4. Doppler .......................................................................................................................................... 47
4.1 Bepalen van de zwangerschapsduur ..................................................................................... 47
4.1.1 Heeft de baby een normale grootte? ............................................................................ 48
4.1.2 Heeft de baby een normale groei? ................................................................................ 48
4.2 Het Doppleronderzoek .......................................................................................................... 49
4.2.1 Principe van Doppler techniek ...................................................................................... 49
4.2.2 De Doptone ................................................................................................................... 50
4.3 Doppler: De bloedstroom ...................................................................................................... 55
4.4 IUGR: Intra-uteriene groeirestrictie: Placentaire insufficiëntie, placentair falen ................. 55
4.4.1 Het bloedstroomsnelheidsprofiel.................................................................................. 56
4.5 Foetale anemie ...................................................................................................................... 58
4.5.1 Diagnose stellen ............................................................................................................ 58
5. Niet-invasieve prenatale testen .................................................................................................... 61
5.1 Herhaling ............................................................................................................................... 61
5.1.1 Casus 1 ........................................................................................................................... 62
5.1.2 Casus 2 ........................................................................................................................... 62
5.1.3 Casus 3 ........................................................................................................................... 63
5.1.4 Casus 4 ........................................................................................................................... 63
5.2 Screenen naar structurele / Genetische afwijkingen ............................................................ 63
5.2.1 Echografie ...................................................................................................................... 63
5.2.2 Genetische afwijkingen ................................................................................................. 64
5.3 Niet-invasieve prenatale genetische testen: Als diagnostische test ..................................... 66
5.3.1 Foetale cellen in het bloed van de zwangere ................................................................ 66
5.3.2 Het celvrij foetaal DNA in het bloed van de zwangere.................................................. 66
5.4 De NIPT als screeningstest .................................................................................................... 68
5.4.1 De NIPT .......................................................................................................................... 68
6. Autopsie......................................................................................................................................... 71
6.1 Diagnosestelling MIU............................................................................................................. 71
2
, 6.1.1 Echografie ...................................................................................................................... 71
6.1.2 Anamnese ...................................................................................................................... 71
6.1.3 Klinisch onderzoek......................................................................................................... 71
6.1.4 Urineonderzoek – bloedafname.................................................................................... 71
6.1.5 De bevalling ................................................................................................................... 72
6.1.6 Na bevalling ................................................................................................................... 72
6.2 De autopsie – Lijkschouwing ................................................................................................. 72
6.2.1 Het embryo, foetus, kind ............................................................................................... 72
6.2.2 De placenta, navelstreng en vliezen .............................................................................. 73
7. Prenatale therapie ......................................................................................................................... 75
7.1 Primaire preventie van (congenitale) afwijkingen ................................................................ 75
7.2 Teratogeniteit in de zwangerschap ....................................................................................... 76
7.2.1 Genotsmiddelen ............................................................................................................ 76
7.2.2 Geneesmiddelen............................................................................................................ 76
7.2.3 Infecties ......................................................................................................................... 77
7.2.4 Maternale ziekte............................................................................................................ 77
7.3 Premature arbeid en bevalling .............................................................................................. 77
7.3.1 Verhoogde kans op premature bevalling ...................................................................... 77
7.3.2 Diagnose ........................................................................................................................ 78
7.3.3 Cervixincompetentie ..................................................................................................... 79
7.4 Prenatale diagnostiek van congenitale afwijkingen .............................................................. 80
7.4.1 Prenatale of postnatale behandeling ............................................................................ 80
7.5 Casus ...................................................................................................................................... 84
7.6 Zwangerschapsafbreking, Termination of Pregnancy (TOP) ................................................. 85
7.6.1 Zwangerschapsafbreking bij een eenling ...................................................................... 85
7.6.2 Zwangerschapsafbreking in het eerste trimester ......................................................... 85
7.6.3 Zwangerschapsafbreking in het tweede trimester ....................................................... 85
7.6.4 Zwangerschapsafbreking bij meerlingzwangerschap.................................................... 85
3
,4
, 1. Prenatale diagnose en prenatale therapie
1.1 Algemeen
Doel prenatale zorg: Optimaliseren vd zws-uitkomst op korte en lange termijn vo kind & zwangere (=
Foeto-maternale geneeskunde) en zo neonatale sterfte te voorkomen.
Problemen ongeboren kind Problemen zwangere
− Ontwikkelingsstoornissen, − Gezondheidstoestand als niet-zwangere
gezondheidstoestand − Fysiologische aanpassingen zws
− Specifieke problemen bij abnormale − Specifieke problemen tijdens zws (Pre-
gezondheidstoestand zwangere: eclampsie, placentaloslating, PPROM)
o Transplacentaire passage − Specifieke problemen arbeid, bevalling,
infecties postpartum
o Medicatie
o Andere schadelijke stoffen
o Hypertensie
o Obesitas
o Ijzertekort
o Jodiumtekort
Oorzaken neonatale sterfte:
Aangeboren / Prematuriteit & Laag Geboorte trauma / Neonatale infectie
Congenitale afwijking geboortegewicht Asfyxie
− Miskraam − Neonatale sterfte − Neonatale sterfte − Neonatale sterfte
− Intra-uteriene − Vroegtijdig − Vroegtijdig − Vroegtijdig
sterfte overllijden overlijden overlijden
− Zwsafbreking − Beperkingen − Beperkingen − Beperkingen
− Doodgeboorte individu individu individu
− Neonatale sterfte lichamelijk, − Gevolgen − Gevolgen
− Vroegtijdig psychisch, sociaal maatschappij maatschappij
overlijden & economisch socio-economisch socio-economisch
− Beperkingen − Gevolgenn
individu maatschappij
lichamelijk, socio-economisch
psychisch, sociaal,
economisch
− Gevolgen
maatschappij:
Socio-economisch
1.1.1 Risicofactoren
= Hoog-risicogroepen, laag-risicogroepen. Hoogrisico wordt vaker gescreend, en vroege detectie
zorgt vo een aangepast beleid → °Betere uitkomst
Aangeboren / Prematuriteit & laag Geboortetrauma / Neonatale infectie
congenitale afwijking geboortegewicht Asfyxie
= Foetale = Diagnose + therapie: Intrapartum beleid: = Prenataal,
geneeskunde °Preterme arbeid 1. CTG intrapartum,
1. Diagnose + 1. Echografie: 2. STAN neonataal beleid
Therapie cervixlengte 3. Scalp pH 1. Vaccinatie
2. Medicatie
5
, 2. Start 2. Staalname 4. Instrumentele 3. Hygiëne
preconceptie fibronectinetest verlossing
3. CTG 5. Keizersnede
°Intra-uteriene
groeirestrictie
1. Echo: Biometrie,
Doppler, Biofysisch
profiel
2. Staalname bloed
3. CTG
1.1.2 Foetale geneeskunde
Foetale geneeskunde: Preconceptionele zorg, bestaande uit prenatale zorg adhv het maken van een
diagnose en het behandelen adgv een therapie v congenitale anomalieën, of aangeboren
afwijkingen.
− Primaire preventie: Het probleem voorkomen
− Secundaire + Tertiaire preventie: Het probleem oplossen / Effect aanpakken →
°Minimalisatie vd gevolgen
− Medisch, technisch, ethisch, sociaal-maatschappelijke, juridische aspecten
1.2 Aangeboren afwijkingen
Aangeboren afwijking: Een abnormaliteit in structuur, functie of metabolisme do een
ontwikkelingsstoornis dat aanwezig is bij de geboorte (Niet altijd direct duidelijk)
− Niet-leefbaar: °Intra-uterien / Neonataal overlijden
− Lichamelijke en/of verstandelijke beperking m nood a bijzondere medische en/of
psychosociale zorgen
→ Meeste levendgeboren kinderen h geen klinisch-relevante aangeboren afwijking
→ Tijdens zws z afwijkingen niet zo uitzonderlijk
Soorten afwijkingen:
Antenataal vastgesteld Kort na geboorte vastgesteld Later ih leven vastgesteld
= Intra-uterien adhv antenatale = Uiterlijk zichtbare = Probleem w later duidelijk
test kenmerken Vb. Hartgeruis, progressieve
Risicofactoren: m Antenatale Vb. Schizis, Trisome 21, Spina spierzwakte, psycho-
test Bifida motorische retardatie,
− Voorgeschiedenis afwezigheid uteris of vagina
screeningstestprobleem = Levensbedreigend vo AH &
− Geen KBW circulatie = Toevallig ontdekt do
− Abnormale Vb. Hernia Diafragmatica, onderzoek bij autopsie
fundushoogte Transpositie grote vaten Vb. Afwezigheid 1 nier,
Geen risicofactoren: Gewoon ontdubbelde uterus
Screenen
6
, 1.2.1 Een prenatale test
Wanneer anomalie w vastgesteld: 2 soorten begrippen
1. Afwijking / Variant
Afwijking Variant
= Klinisch relevant = Niet-klinisch relevant
− Majeur: Vb. AVSD Vb. Ontdubbeld nierbekken
− Mineur: Vb. Extra vinger → Kan ook aanduiding zijn vo ruimer probleem
2. Geïsoleerd of meerdere afwijkingen?
Geïsoleerde afwijking Meerdere afwijkingen
= Geen andere afwijking vastgesteld − Komen toevallig samen voor (Random)
− Komen vaker samen voor (non-
random):
Syndroom: meerdere afwijkingen die samen
voorkomen in een kenmerkend patroon met
een al dan niet gekend etiologisch mechanisme
Vb. Syndroom van Down. Oorzaak is een extra
chromosoom 21
Vb. Foetaal Alcohol Syndroom. Oorzaak is
schadelijke effect van alcohol
Associatie: Meerdere afwijkingen die frequent
gecombineerd voorkomen, geen specifiek
kenmerkend patroon
Vb. VATER associatie
Sequentie: Meerdere afwijkingen die de
gevolgen z v 1 gebeurtenis
Vb. Oligo-hydramnion / POTTER-sequentie
Verstoring intra-uterien ontwikkelingsproces:
1. Enkelvoudige oorzaak:
a. Genetisch:
i. Familiaal: Overgeërfd v vader en/of moeder
ii. De novo: Nieuw ontstaan bij embryo
iii. Genmutatie
iv. Structurele chromossomafwijking
b. Omgevingsfactor
2. Multipele oorzaak:
a. Genetische mutaties – variaties in een / meerdere genen
b. Omgevingsfactoren
7
, 1.2.2 Genetisch onderzoek
Chromatine: Bestaat uit nucleïnezuur DNA, dubbele ketting nucleotiden en histonen (= eiwitten),
liggend id celkern
Desoxyribonucleïnezuur: Chemische drager v genetische informatie
Gen: Code vo kenmerk die bepaalt hoe het individu eruit ziet, hoe het lichaam werkt (Overerfbaar)
− Vormt messenger RNA (mRNA) (Transcriptie)
− Introns: Stukjes DNA waarvan de code nog uitgeknipt w bij vorming mRNA
− Exons: Stukjes DNA waarvan code in mRNA terecht komt
Tijdens elke celdeling: chromatine in 46x opgerolde pakketjes (= Metafase chromosomen)
− 22x2 autosome chromosomen & 2x2 geslachtschromosomen
− Elke metafase chromosoom: 2 identieke chromatiden verbonden ae centromeer
− Persoonlijke genetische code: Opeenvolging v stikstofbasen (A,C,G,T) id nucleotideketting
− Ribosomen ih cytoplasma vertalen code mRNA in opeenvolging AZ in 1 eiwit (= Translatie)
o Specifieke werking ih lichaam
Genmutatie: Een wijziging in opeenvolging vd baseparen in een stukje DNA dat codeert voor een
gen, waardoor opeenvolging vd AZ wijzigt & een ander eiwit w gevormd
− Puntmutatie: 1 stikstofbase w vervangen do andere
− Deletie: Verlies nucleotiden
− Duplicatie: Extra nucleotiden
− Verkregen door:
o Overerving: Familiaal genetische afwijking
o Nieuw: De-Novo-mutatie: Ouders h mutatie nt in hun lichaamscellen
o Mutatie gameet ouder bij meiose
o Mutatie na bevruchting bij mitose
Locus van een gen: De plaats van een gen op een chromosoom
− Elk homologe chromosomenpaar h dezelfde genen
− Vo elk individu: 1 vd eicel, 1 vd ZC
o Bij vorming (meiose): Uitwisseling DNA-fragmenten tss homologe chromosomen (=
Cross-Over)
o Kenmerken, bepaald do genen, w doorgegeven vd ene generatie nr volgende
− Elk gen k in vss varianten of Allelen bestaan: Verschil in ode met gevolg een variante vorm vh
eiwit
o Vb. Vo gen A: 3 allelen: A1, A2, A3
o Kan dominant z: Kenmerk waarvoor allel codeert komt tt expressie bij individu dat
specifieke allel op min. 1 v beide chromosomen heeft
o Kan recessief z: Kenmerk waarvoor allel codeert komt enkel tt expressie bij individu
dat specifieke allel op beide chromosomen heeft
Vb. Bloedgroep O
o K co-dominant z: Beide allelen komen tot uiting
Vb. Bloedgroep A & B
Genotype: De genetisce code vo kenmerk
8
,Fenotype: Het waarneembare kenmerk, dat w bepaald do genotype & invloed vd omgeving op
genexpressie
1.2.3 De gevolgen van een abnormaal genoom
1. Afsterven vo geboorte: miskraam, intra-uteriene sterfte, neonatale sterfte, vroegtijdig
overlijden
2. Ontwikkelingsstoornissen: congenitale afwijkingen
→ Komt bij foetus vaker voor dan postnataal
1.3 Foetaal onderzoek
Punctie foetaal weefsel / vocht: Nood a foetale cellen vd celkern. Hierin zitten chromosomen, dus
ook DNA → DNA-onderzoek is mogelijk
1.3.1 Cytogenetisch onderzoek
Cytogenetisch onderzoek: Opsporen structurele chromosomale afwijkingen
− Numerieke chromosoomafwijkingen: Een abnormaal aantal chromosomen
o Aneuploïdie: Abnormaal aantal
o Polyploïdie: Triploïdie (69 chromosomen)
− Structurele chromosoomafwijkingen: Deletie, duplicatie, inversie, translocatie ve
chromosoomfragment
Het opsporen van structurele chromosomale afwijkingen
Verschillende manieren:
1. Klassieke karyotypering met G banding
= Cellen vd foetus delen, en voor het “uiteentrekken” vd chromosomen
gedurende mitose, trekdraden vernietigen → °Stilleggen in metafase en
identificeren
Rangschikking obv:
− Grootte
− Banderingpatroon na kleuring: Elk bandje krijgt nummer
o Indien te weinig / Te veel: probleem m chromosoom
− Positie centromeer:
o Metacentrisch: +- in het midden
o Acrocentrisch: Naar einde toe
o Submetacentrisch: Tss midden en einde
→ Bepaalt:
o P-arm: Kortere stukje boven centromeer
o Q-arm: Langer stukje onder centromeer
9
, Bij translocatie: chromosoomfragment is verplaatst nr ander niet-
homoloog chromosoom
− Ongebalanceerd verlies fragmenten: Wel probleem
− Gebalanceerd: Geen verlies fragment
Nadelen:
− Beperkte resolutie: Defect w opgespoord indien min.
5x10^6 baseparen
− Enkel bij delende cellen (metafase chromosomen)
2. Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
FISH: = DNA-sonde m fluoriserende merkstof. Het dubbelstrengig
DNA enkelstrengig maken → Kijken of de fluorescerende sonde
vasthangt
− Indien wel: Testpersoon heeft stukje wel
− Kan 22q11 deletie opsporen
22q11 deletiesyndroom: Velocardiofaciaal syndroom, door het
ontbreken ve fragment op chromosoom 11, bandje 22 po lange
arm
− Spelen rol bij embryonale ontsikkeling vd derde & vierde
kieuwboog
− Symptomen:
o Lip-verhemelteproblemen (velo week verhemelte)
o Typische gezichtsvorm (faciaal)
o Aangeboren hartafwijkingen (cardio)
o Problemen met taal- en spraak.
o Voedingsproblemen.
o Leerstoornissen.
10
