NIEUWVORMING
Inhoudsopgave
1 KLINISCHE STUDIES IN DE ONCOLOGIE – PROF. H. PRENEN............................................................1
2 ANAMNESE EN DE ALGEMENE DIAGNOSTIEK - PROF. H. PRENEN...................................................5
3 VOORBEREIDING CASUISTIEK - PROF. H. PRENEN.........................................................................10
4 GRONDLAGEN STRALINGSFYSICA EN STRALINGSBESCHERMING – PROF. VERELLEN.....................13
5 BEELDVORMING IN DE ONCOLOGIE – PROF. B. OP DE BEECK........................................................24
6 NUCLEAIRE BEELDVORMING IN DE ONCOLOGIE...........................................................................29
7 BASISWETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK IN DE ONCOLOGIE – PROF A. WOUTERS.........................45
8 INTRODUCTIE MULTIDISCIPLINAIR GEGEVEN – PROF. PEETERS....................................................53
9 TNM-CLASSIFICATIE EN MTD – PROF. PEETERS.............................................................................57
10 SYSTEMISCHE THERAPIE – PROF. PEETERS..................................................................................61
11 ENDOSCOPISCHE TECHNIEKEN IN DE ONCOLOGIE – PROF. JANSSENS.........................................66
12 PALLIATIEVE ZORG – PROF. JANSSENS........................................................................................70
13 ONCOGENETICA – J. VAN DEN ENDE...........................................................................................74
14 INLEIDING RADIOTHERAPIE – PROF. MEIJNDERS........................................................................84
15 KANKER OVERLEVEN – PROF. TJALMA........................................................................................94
16 COLLEGE BIOBANKEN – PROF. MANON HUIZING........................................................................97
17 SCREENING EN EPIDEMIOLOGIE – PROF. VAN HAL....................................................................107
1 KLINISCHE STUDIES IN DE ONCOLOGIE – PROF. H. PRENEN
1
,Nieuwe medicatie ontwikkelen: veel tijd kosten (veel tegenkanteling tegen farmaceutische bedrijven die het
duur verkopen)
- Firma: 10.000 testen, klein deel in pre-klinisch van de 5 wordt er eentje goedgekeurd bij gebruik
van patientienten, het duurt 15 jaar vooraleer het eindelijk op de markt terecht komt
Elk land beslissen: bepaalde medicatie, indicaties goedkeuren
- EMA (in Europa): kijken naar resultaten van klinische studies
- Of die goed is uitgevoerd en betrouwbaar is bepaalde medicatie goedkeuren voor bepaalde
indicatie
- Nagaan of studie gevolgd is volgens GCP good clinical practica
- Europese goedkeuring geven voor X elk land ebslissien om medicatie goed te keuren
Studies bezig met bepaalde medicatie, indicatie ClinicalTrials.gov (belangrijkste)
Iedereen die medicatie onderzoekt moet ergens zijn dossier, studie gaan plaatsen
GCP
- Code, internationale afspraken gemaakt
- Op welke manier studie doen, transparant over zijn, motoriteit, analyseren
- Uitgenbreide leidraad, elke wetenshapper die de studie doet kennen
- Volgens de regels van de kunst laten gebeuren
Informed consest
- Meedoen met studie tekenen van vrijwillige doenamen, meedelen dat ze geinformeerd zijn
- Volledig informeren over studie mondeling door schriftelijke handtekening, tekenen dat je
geinformeerd bent
- Geen contract: tekenen nog altijd niet verplicht om mee te doen
Ethische commisie speelt een belangrijke rol
- Elke studie voorgelegd aan de comissie
- Aantal leden (niet alleen artsen, juridische experten) beoordelen of het kan wat je doet met studie,
documenten correcte informatie geeft naar patienten toe
- Publicatie: goedgekeurd door ethisch comminitee
Farmaceutische indistutie opzoek gaan naar nieuwe medicatie
- Random screening met boten excursies uitvoeren, en vissen waar niet veel mensen zijn geweest en
gaan dan planten en beestjes naar boven halen (vanuit zeedieren chemicalien testen op anti-kanker
eigenschappen)
- Moleculaire manipulatie: Medicatie nodig, iets afwijken van gekende drug, manipuleren
- Moleculaire designing: Vanaf nul beginne, bepaalde inhibitor, eiwitten ontwikkelen, puutr moliculair
- Serendipity: Per ongeluk voor iets werken wat eigenlijk niet de bedoeling was
Drug ontwikkeling enorm hoog risico
- Pathenteren in iets nieuws dat je gevonden hebt, geld mee gaan verdienen (onwikkeling duurt heel
lang, kost ook heel veel geld)
- 1 op 4000 waarin ze geloven geraken echt op de markt
- Goed verkopende medicatie hebben om het andere onderzoek te gaan redden
Meeste medicatie werken tegen bepaalde receptoren op de cel, tegen hormonen, tegen enzymes, tegen
ionkanalen
2
,Klinische studies, stap na in vitro getest is, verschillende fases van onderzoek
Bepaalde fasen die men moet gaan doorlopen voordat de medicatie op de markt kan komen
Kan duren tot 7 jaar tot alle fases doorlopen zijn
- Fase 0:
3-4 medicatie die allemaal dezelfde rol spelen, op dezelfde manier werken
Best opgenomen als je het oraal inneemt, meten in bloed hoveel er wordt opgenomen in de
medicatie, verder in ontwikkeling gaan met best opgenomen product
1.1 FASE 1: STAP OM DE DOSIS TE VINDEN
Meest belangrijke: kritische stap om een drug op de markt te brengen later of het gaat falen
en niet gaan gebruiken
Er bestaan heel veel soorten fase 1: zoeken welke dosis is nu optimaal om te geven aan de
patient (dosissen in muisen niet vergelijken met mensen), opzoek naar nevenwerkingen die
bij bepaalde medicatie voorkomen
Product: eerst getest in mens, waarvan vele soorten bestaan, wss die nevenwerkingen geven
Product: voor het allereerst gaan gebruiken, geen broertjes of zusjes first-in-human,
first-in-kind meeste risicovollle studies (geen verwachtingen van nevenwerkingen)
Bepaald product dat we al gebruiken, combinatie van 2 producten: bepaalde interacties
aanwezig
Doel fase I:
Dose-limiting toxicities: kijken naar toxiciteiten, hoger in dosis (kijken naar beste dosis om naar fase 2
te gaan, Te lage dosis: dosis niet gaan werken (ook geen nut)
o Onacceptabel toxiciteit (dosis te hoog)
o Nevenwerkingen: ernsig braken (subjectief), bepaalde citeria CTCEA bepalen wat een
bepaalde nevenwerking betekent
Graad 1, 2 en 3 misselijkheid (beschreven: maar 1 per dag overgeven, … niets binnenhouden)
o Voor elke nevenwerking wat graad 1,2, 3 en 4 dan spreken we allemaal dezelfde graad
o Voor elke parameter in bloed bepaalde graden opstellen
o Graad 1 en 2: beperkt, 3 en 4 is absoluut toxiciteit
Farmacokinetiek en farmacodynamiek nagaan
Chemotherapien geven: eerst laag aantal WBC en dan steigt die terug geen probleem
Maar als de witte bloedcellen continu te laag blijven enorm probleem
Chronische toxiciteit: niet weten
Cummulatieve toxiciteiten: niet identificeren
Uncommon toxiciteit: worden vaak gemist
Hoe meer patienten, hoe minder kans dat je ene bepaalde nevenwerking gaat missen
Termen gebruiken
- Maximale administred dose (niet gebruikt)
- Maximum tolerated dose (niet gebruikt)
- Recommended fase II dosis: dosis waarmee we naar de fase II gaan, dosis met beperkt aantal
patienten een bepaalde dosis toxicity heeft
Vaak met standaard 3+3 design gaan werken
- Werken met 10 patienten, en die overlijden allemaal tegelijk allemaal kwijt
- 10 patienten, tactisch werken, denken aan complicaties om de 10 patienten niet onmiddellijk at risk te
gaan stellen
- 3 patienten, als het goed verdragen wordt hogere dosis met drie patienten DLT optreden extra 3
patienten gaan testen (kijken of het niet toeval was), opnieuw DLT precies te hoog dan lager
gaan recommended dosis (best verdraagd en maximaal in dosis
Niet onthouden:
- Optimal biological dosis: medicatie met heel weinig nevenwekringen (immuuntherpaie)
- Niet gaan opdrijven: weinig klachten (niet weten hoe hoog in dosis gaan)
- Eiwit geblokkeerd ja of nee? Dosis vinden perfecte dosis om verder te gaan
- Biomerker, het blokkeren van een bepaald eiwit is niet altijd gekend
3
, Farmacokinetiek:
- Wat het lichaam doet met de drug, kijken naar absorptie, gemetaboliseerd wordt en wordt
uitgescheiden, hoeveel het wordt blootgesteld, hoelang het duurt dat het uit het lijf gaat
Farmacodynamiek
- Een bepaald effect op het lichaam, effect van het drug op het lichaam
Starten bij muis, hond, chimpanzee
- Stap naar de mens zetten, niet gemakkelijk qua dosis en nevenwekringen
- Muis: diarree krijgen, kans enorm groot dat de mens dit dan ook gaat krijgen
- Niertoxiciteit en levertoxiciteit is niet korrileerbaar (hangen niet smaen met muis-mens)
- Welke dosis bij mens gaan geven?
LD10: lethal dose waarbij 10% van de dieren sterft
TDL: toxic dose low, laagste dosis die enige toxiciteit geeft, vanaf eerste nevenwerkingen
Welke dosis bij mens gebruiken:
1/10 van de LD10 vooral bij knaagdieren (muizen en ratten), of 1/3 of 1/6 van TDL (waarbij je de eerste
nevenwerkingen zag) bij grotere dieren (honden of apen)
Probleem: geen enkele methode ideaal die regel gebruiken weinig gevaarlijke situaties bij mens hebben
Mg/m^2 (body surface area op basis van lengte, gewicht)
- Om dosissen om te rekenen van knaagdieren naar mensen
Wat voor patienten nemen deel aan fase I
- Niet-oncologie fase I: vaak gezonde mensen (studenten, financiele compensatie, geen direct voordeel
voor de vrijwilliger)
- Oncologie fase I: meeste patienten terminaal zieke mensen die vaak geen andere opties hebben
meer selectieve fase I: op bepaalde kankerypen gaan werken
Hoe goed of hoe slecht is de patient?
- Bepaalde gradering, afspraken hebben
- ECOG performance status schaal
- 0 volledig actief
- 1 Iets verhindert in activiteit, maar nog werkt aankunt
- 2 Voor jezelf zorgen, maar werk niet goed doen (meer dan 50% op de dag verschil maken 2/3)
- Patienten ECOG 3 zinvol om patienten mee te laten doen aan chemotherapie of een studie
Maximum ECOG 1 of 2 hebben
Werkt de therapie wel of niet? RECIST criteria
- Bepaald letsel in lever van 4 cm nieuwe scanneer dan wordt plots veel kleiner
- Partiele respons: gedeeltelijk afgenomen, 30% afname
- Stabiel
- Progressief: meer dan 20% toename (alles ertussen stabiel)
- Complete respons: letsel gewoon weg
Grootste diameter gaan meten: 10,9 (zelfs als het verandert van vorm, nog altijd de grootste diameter)
Probleem met nieuwe drugs: angiogenese-remmers (bloedvaten kapot maken in kankers)
Letsel heel moeilijk aflijnbaar beter zichtbaar, en dan neemt het toe
Letsel eigenlijk heel groot (slecht gemeten) nieuwe criteria: niet alleen grootte meten maar ook densiteit
Donker: vaak necrose (ookal wordt het groter, donkerder worden wijst op necrose en is goed)
Immuuntherapie; in begin letsels groter worden (pseudoprogressie) om daarna kleiner te worden (aparte
RECIST regels)
- Fase 2: of het iets doet
- Fase 3: beter werkt dan hetgeen dat we kennen
- Fase 4: op de markt, toch onderzoeken of het product geen onverwachte nevenwerkingen gaat geven
4