Resume
Samenvatting Early drug discovery
- Établissement
- Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven)
Dit is een samenvatting over het deel early drug discovery
[Montrer plus]
Aperçu du contenu
Early drug discovery (Dewitte)Biologie
In vitro antiproliferation assay (cellen)
o Indicator die gemtaboliseerd wordt meer kleur = meer cellen
o Giso = grove inhibitoren: concentratie die 50% van de cellen inhibeert
In vivo antitumoral assay (dieren)
o Gevoelige cellen bij naakte immuundefficiente muizen inspuiten
In vitro kinase assay (enzyme)
o Vaak receptoren die belangrijk zijn voor proliferatie
Mutaties constitutief actief of amplificatie (meer expressie) continue
groeisignalen
Inhiberen om kanker tegen te gaan
1. Peptide in wells + tyrosine kinase + ATP fosforylatie peptide
2. Indicator (antilichaam gericht tegen gefosforyleerd peptide) toevoegen
3. + HRP (op antilichaam) blauwe kleur
4. Inhibitor hieraan toevoegen en verschil in blauwe kleur vaststellen
In vitro kinase assay (reporter cell line)
o Expressie fusieproteine + B-galactosidase autofosforylatie
o B-Gal actief in cellen waar tyrosine kinase activiteit is + lugal (bevat galactose)
galactose + D-luciferine (kleurloos) + luciferase licht
o HTS (highthroughputscreening) om alles te versnellen en automatiseren
In silico drug design (PC)
o Ontwerpen op basis van receptorstructuur
Manieren van DD
Fenotypische benadering (PDD)
o Empirische, “holistische” methode gebaseerd op observeerbare karakteristieken (read-
outs) van een organisme (cel, dier)
o Voordelen
Target-agnostic, “target-unbiased” geen kennis van patho-mechanistische
moleculaire details nodig
Indien in vivo: indirect ook ADMET getest
o Nadelen
Geen kennis van target hoe structuur optimaliseren?
In vivo: vaak “low throughput”
Target benadering (TDD)
o Rationale, “moleculaire” gebaseerd op kennis van patho-mechanistische details
o Voordelen
“high throughput” mogelijk
MoAbs-benadering mogelijk
Rationele methode
, o Nadelen
Reductionistische benadering (je kijkt niet naar hele cel/proces dus target moet
gevalideerd zijn)
Validatie: Doelgerichte mutatie/inhibitie tegen genen, mRNA of proteine
geen expressie proteine hoe verandert de cel?
Vergelijking
Zogezegd meer first-in class via PDD, maar biologics zijn ook target-based
Snellere optimalisatie via TDD
Nood aan mechanistisch onderbouwde PDD
Bepalende factor voor PDD succes: screening test voorspelt therapeutisch nut van geselecteerd
molecule (predictive validity)
o Enkel als er een gemeenschappelijke mechanistische basis bestaat tussen ziektemodel
en pathofysiologie + als assay-end point en ziekte-indicator overeenstemmen
Chain of translatability bij PDD
Goed voor
o infectieuze ziekten (bacteriën, virussen, parasieten
o Monogene ziekten (1 gen bv. Diabetes)
Slecht voor
o Oncologie
o Neurowetenschappen
Hoe verbeteren?
Geen exogene stimulus (om echte situatie te simuleren)
o Niet helemaal waar want exogene stimuli hebben nut
o Antidepessiva worden getest op basis van sparteltijd van een muis slechte simulatie
o Anti-epileptica worden getest op basis van shocks slechte simulatie
Gebruik van 3D-celsystemen en co-culturen betere morfologische simulatie
Gebruik van primaire cellen en pluripotente stamcellen (PSC)
o Huidige kankercellen worden al zeer lang gebruikt en lijken ondertussen niet meer op
originele cel door genetische instabiliteit
Moleculaire fenotypering (kan GM observeerbaar ziekte verbeteren in cel?)
o Cellulair: morfologie, protein aggregatie, glycogeen en lipide accumulatie, verhoogde
apoptosis,...
o Fysiologisch: electrofysiologische read-outs, ....
o Moleculair: transcriptoom, proteoom, epigenetische markers,...
Zebravis als preklinisch model (gevalideerd voor fenflumarine (anti-epilepticum))
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur Nessie81. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €4,49. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
Peut-on faire confiance à Stuvia ?
4.6 étoiles sur Google & Trustpilot (+1000 avis)
70840 résumés ont été vendus ces 30 derniers jours
Fondée en 2010, la référence pour acheter des résumés depuis déjà 14 ans