Algemene farmacologie en farmacokinetiek
Inleiding
Vb van farmacologie in het dagelijkse leven:
Novo nordisk → farmaceutisch bedrijf zoals Pfizer
- Heel goed in het ontwikkelen en op de markt brengen v GM voor diabetes
- Ozempik = merknaam, geneesmiddel voor behandeling van diabetes
(suikerziekte)
- Voor behandeling van diabetes → insuline gebruikt (subsitutietherapie), maar
problemen tegemoet dus andere behandeling gezocht:
GLP-1 (peptide) kan ontwikkelen van diabetes tegengaan door insuline
productie/ glucosemetabolisme te stimuleren (gezond mensen maken dit ook zelf
aan)
Semaglutide/Ozempik → botst werking van GLP-1 na, als je die gebruikt zonder dat je
diabetes hebt, kan je ook afvallen (neveneffect) (mensen gebruiken die om gewicht te
verliezen) => minder beschikbaar voor de mensen die het nodig hebben
BCFI/Drugbank etc. → links/apps (zie slides voor meer info)
Absorptie van geneesmiddelen
→ Meeste GM extravasculair (niet rechtstreeks in bloedbaan) bv oraal toegediend, kan ook via
bloedbaan maar meeste patiënten vinden dat te invasief
→ GM die extravasculaire w toegediend hebben een absorptiefase
Verdeling van geneesmiddelen
→ eens in bloed (systemisch circulatie), moet bijna altijd verdelen nr de weefsels
→ moeten geraken in bv lever/spieren/huid/nieren/hersenen etc geraken
→ sommige GM dringen moeilijk/makkelijk (traag/snel) door weefsels, (soms) ook niet nodig
Eliminatie van geneesmiddelen
→ Via metabolisme, detoxificatie, neutralisatie :(in lever)
- chemisch gemodificieerd, bv. gehydroxyleerd (+OH) => °metaboliet (niet meer als GM
beschouwd) → =/= eigenschappen (meer hydrofiel maken → meer oplosbaar oa in urine
→ zo uit lichaam verwijdert)
- metabolisme als detox → want geneesmiddel meestal gezien als lichaamsvreemd
→ Via excretie, uitscheiding (via nieren/urine of gal/vleesjes/stoelgang)
,Farmacokinetische analyse
→ farmacokinetiek beschrijven adhv farmacokinetische parameters
→ voorspelling over hoe een bepaalde GM gaat gedragen in een patiënt adhv simulaties
Inleiding tot de farmacodynamiek
Farmacokinetiek (pk)→ wat doet ons lichaam met de GM?
- ADME (absorptie, distributie, metabolisme, excretie)
Farmacodynamiek (pd) → wat is het effect van het GM op ons lichaam?
- Efficacy = werkzaamheid, gewenste effect
- Toxiciteit = ongewenste effect
Farmacologie → gewenste effecten
Toxicologie → ongewenste (neven)effecten
Hoofdstuk 1: Inleiding
Blootstelling → hoeveel GM komt in ons bloed terecht?
→ kunnen we zien adhv een concentratie-tijdprofiel (concentratie GM in bloed ifv de tijd)
→ GM gaat ifv de tijd exponentieel afnemen agv metabolisme/uitscheiding
→ AUC = oppervlak onder de curve = blootstelling
→ blootstelling is afh v dosis maar ook type GM (sommige trager/sneller geëlimineerd)
→ Voor GM die oraal toegediend worden moeten eerst geabsorbeerd w, bereikt
piekconcentratie en dan wordt geëlimineerd (blootstelling < dan bij IV toediening)
Bloedconcentratie of plasmaconcentratie?
→ handiger om GM concentratie in plasma te bepalen:
- Plasma bekom je door te centrifugeren, bovenstandige gele vloeistof (=plasma) eraf te
halen en daarin de concentratie bepalen
→ plasma is een propere/minder complexe matrix dan bloed (bloed = plasma + RBC/WBC)
→ Als plasmaconcentratie heel laag, kan zijn dat GM bv. aan RBC bindt => dan kijken we wel
naar bloedconcentratie (meer uitdagend maar mogelijk) bv tacrolimus (TDM)
,Farmacologie = interactie tussen GM en het menselijk lichaam, ook op moleculaire niveau
(in 2 richtingen: farmacokinetiek/-dynamiek)
→ molecule (GM) gaat binden aan bepaalde receptor (meestal eiwit) op bepaalde plaats
=> conformatie proteïne verandert en leidt tot een effect
→ klassieke GM (kleine moleculen) <> biologisch GM (bv. insuline en antistoffen, groter)
→ verscheidenheid in GM die gebruikt wordt tussen verschillende leeftijdsgroepen
- Bij ouderen: vaak meerdere GM die ze moeten innemen (probleem? →
geneesmiddelinteracties)
Farmacologie vormt basis van Farmacotherapie = hoe kunnen we die chemische verbindingen
of GM gebruiken om patiënten te genezen?
Farmacotherapie → verschillende soorten behandelingen:
- Causaal (oorzaak wegnemen bv bacterie doden)
- Symptomatisch (symptomen verlichten/wegnemen maar oorzaak blijft er nog)
- Substitutie (bv insuline aan diabetes type 1 patiënten)
Farmacometrie (= kwantitatieve farmacologie)
- Virtueel doseren met simulaties/modellen (M&S)
→ geen klinische studies hiervoor nodig, veiliger
- Wiskundige vergelijkingen die de menselijk lichaam + interacties tussen patiënten en
GM beschrijft (zo absorptie v GM voorspellen bv.)
- Modellen = grafieken met parameters waar farmacodynamische en -kinetische principes
worden samengebracht
Farmacologische activiteit (krachtigheid + affiniteit) belangrijk maar volstaat niet op zich:
- Moet op juiste plaats geraken
- Voldoende concentratie moet geabsorbeerd worden en receptor bereiken
- Moet juiste therapie teweegbrengen
=> Farmacokinetisch profiel ook belangrijk → wat gebeurt er allemaal in het lichaam
met die geneesmiddel? (verschillende barrières die GM moet passeren om in
doelweefsel te geraken bv. BB-barrière voor hersenen)
Hoe kan GM met farmacologisch relevante concentraties doelwit weefsel bereiken?
a) Via lokale toediening: GM ter plekke aanbrengen, hoeft niet getransporteerd te worden
via bloed, bv. voor oog/neus/huid… (met druppels, spray, zalf)
→ aerosol, dermatica, antihelminthica,…
b) Systematisch blootstelling (ADME = farmacokinetiek)
A → bij extravasculaire toediening D → nr verschillende weefsels
M → vnl in lever en darm E → lever/gal (stoelgang) en nier (urine)
, Levenscyclus van een GM:
1. Ontdekking en ontwerp
2. Preklinische fase (testen in vitro, nog niet op mensen)
3. Fase I/II/III (klinische fasen)
4. Registratie en markttoegang
=> onzekerheden en ‘attrition’ (GM die w gedeselecteerd) zijn het meest aanwezig
tijdens de vroegere stappen maar ontwikkelingskost stijgt (klinische studies = duur)
Ook 3 ontwikkelingsfasen:
- Niet-klinische ontwikkeling
- Klinische ontwikkeling
- Chemisch-farmaceutisch ontwikkeling
(FIH = first in human, overgang naar klinische fase, GM voor het eerst toegediend in de mens)
Ideaal GM:
- Krachtig en selectief (selectief aan bep receptoren binden en met genoeg affiniteit,
anders nevenwerkingen)
- Therapeutisch werkzaam → moet leiden naar genezend effect
- Niet toxisch/giftig → relatief, hangt af van indicatie (= waarvoor het GM w gebruikt, bv
diabetes), als levensreddend (bv voor kanker) kan soms met kleine neveneffecten bv
haarverlies, niet als voor hoofdpijn etc.
- Stabiel → enzymatisch en metabolisch stabiel, moet niet te snel worden afgebroken
- Dosis → moet ook geen GM zijn die je bv elk uur moet innemen (1/dag)
- Opname na orale toediening → comfort voor patient => therapietrouw
Besluit: GM moet niet enkel krachtig zijn en een effect uitlokken, ook veel andere aspecten die
onderzocht moet worden tijdens de ontwikkelingsfasen
Anti-inflammatoire = ontstekingsremmend GM (onsteking → reactie van immuunsysteem)
Antidepressiva bv prozac
Contra-indicatie = tegenaangewezen (voor kleine kinderen, zwangere vrouzen etc.)
Dosissen:
Toedieningsweg en dosissen zijn afhankelijk van het soort geneesmiddel en ook de indicatie
Therapeutisch venster = concentratiebereik tussen ondergrens (minimum dosis nodig om
gewenste effect uit te lokken) en bovengrens (dosis die toxische effecten uitlokt, gevaarlijk
dosis), kan soms breed of heel nauw zijn
