Resume
Samenvatting Onderdeel 4 carcinogenese robbins basic pathology
- Cours
- Établissement
Onderdeel 4 carcinogenese Robbins basic pathology orale geneeskunde deeltoets 2
[Montrer plus]
Vendeur
S'abonner
suusjevan
Avis reçus
Aperçu du contenu
Samenvatting onderdeel IV: Carciogenese - Robbins Basic Pathology – Kumer et. al.• Carciogenese: moleculaire basis van kanker.
o Niet-dodelijke, genetische schade/mutaties
▪ Door omgevingsfactoren (chemicaliën, straling, virussen)
▪ Door overerving van kiemlijn
o Genetische hypothese kanker: tumor ontstaat door klonale expansie van één progenitor cel (van voorouders) die genetische
schade heeft ondergaan.
▪ Tumoren zijn monoclonaal.
o Regulatoire genen veroorzaken genetische schade door genetische veranderingen in tumorcellen → hierdoor ontstaan
veranderingen in groei en overleving van normale cellen.
• 1. Groei-bevorderende proto-oncogenen
• 2. Groei-remmende tumor suppressor genen
• 3. Genen die geprogrammeerde celdood (o.a. apoptose) reguleren
• 4. Genen die betrokken zijn bij DNA-herstel
o 1. Oncogenen: genen die een veranderd fenotype presenteren wanneer deze in cellen tot expressie komen.
▪ Meeste oncogenen coderen voor transcriptie factoren, groei regulerende eiwitten, eiwitten nodig voor cel overleving en
cel-cel en cel-matrix interacties.
• Allemaal dominant: een mutatie van één allel kan zorgen voor cellulaire transformatie.
o 2. Tumorsurpressor genen: voorkomen normaal gesproken ongecontroleerde groei. Bij mutatie of verlies van een cel zorgen ze
ervoor dat het veranderde fenotype zich kan ontwikkelen.
▪ Beide allelen zijn meestal aangedaan. In een enkel geval is een één allel aangedaan en zorgt deze voor transformatie
(haploinsufficiëntie).
▪ Tumor suppressor genen zijn te verdelen in twee groepen
• Bestuurders (governors): klassieke tumor suppressor genen, zoals RB.
o Mutatie van genen zorgt voor verwijdering van rem van cellulaire proliferatie → dus proliferatie!
• Bewakers (guardians): voelen genomische schade aan.
o Sommige van deze genen initiëren het complex: “schade controlereactie”.
▪ Leidt tot stoppen van proliferatie
▪ Start apoptose wanneer schade te groot is om te herstellen
▪ VB. TP53 “de bewaker van het genoom” is een prototypisch tumor supressor gen van dit
type.
• Mutatie zorgt niet gelijk voor transformatie → verlies van bewakerfunctie heeft
geen direct effect op cellulaire proliferatie/apoptose.
• Zorgt wel voor mutaties in oncogenen en tumor suppresor genen → kunnen zich
ontwikkelen tot kanker.
• Verhoging van mutatiesnelheid = mutator fenotype
o Andere bewaker genen zijn direct betrokken bij het herkennen en herstellen van specifieke soorten
DNA-schade. Deze genen zijn gemuteerd in autosomale recessieve syndromen van DNA-herstel.
• ➔ Genen die apoptose en DNA-herstel reguleren kunnen als proto-oncogenen (verlies van een allel is voldoende) of tumor suppressor
genen (verlies van beide allelen) werken.
2a. de klassen genen benoemen waarbij mutaties kunnen leiden tot een voor de cel verhoogde capaciteit tot deling en/of overerving, en
• Genetische laesies bij kanker
o Genetische veranderingen die zorgen voor kanker-geassocieerde mutaties kunnen:
▪ Subtiel zijn (punt mutaties of inserties en deleties)
• Punt mutaties kunnen de resulterende eiwitproducten activeren of inactiveren.
o Puntmutaties zoals RAS of EGFR → overactiviteit van een eiwit ontstaat doordat het interne
regulatoire amimozuur veranderd wordt en nu blijvend een actief eiwit produceert.
o Puntmutaties in tumor supressor genen, zoals RB of TP53 → reductie van genen of verstoring van
functie van het gecodeerde eiwit.
▪ Groot genoeg zijn om karyotypische veranderingen te veroorzaken = (in de chromosomen).
o Gebalanceerde translocaties
▪ Gebalanceerde translocaties komen voor bij hematopoëtische en mesenchymale neoplasmata.
▪ 1. Translocaties (verplaatsing van DNA-segment van ene chromosoom naar een ander niet-homoloog chromosoom)
kunnen proto-oncogenen op twee manieren activeren:
• 1. Translocaties door proto-oncogenen van normale regulatoire elementen te verwijderen en deze onder
controle van een ongeschikte, hele actieve promotor zetten → overexpressie proto-oncogenen ontstaat.
o VB. van twee typen B-cel lymfomen
▪ Bij >90% van Burkitt lymfoom: translocatie leidt tot overexpressie van MYC-gen
▪ Bij folliculaire B-lymfomen: translocatie leidt tot overexpressie van anti-apoptotische genen:
BCL2
• 2. Oncogene translocaties die fusie genen creëren die coderen voor nieuwe eiwitten.
o VB. philadelphia (ph) chromosoom bij 90% van de chronische myelogene leukemieën → ingekort
chromosoom ontstaat.
▪ Sommige ph chromosoom-negatieve gevallen zijn bewijs voor BCR-ABL hybride gen →
veranderingen zorgen voor BCR-ABL fusie gen met mogelijke tyrosine kinase activiteit (zorgt
voor celdeling)
1
,▪ Lymfoïde cellen ondergaan het vaakst gen herschikkingen (translocaties, inversies, interstitiële deleties) → komt door
DNA-breuken tijdens antistof of TCR genrecombinatie.
▪ Twee andere mesenchymale tumoren (myeloïd neoplasmata = myeloïde leukemieën + myeloproliferatieve stoornissen en
sarcomen) bezitten ook vaak translocaties.
• Ewing sarcoma zorgt voor EWS-transcriptie factor met Fli-1.
• Oorzaak van de DNA-breuken bij myelode neoplasmata en sarcomas zijn onbekend.
▪ Gen herschikkingen in vaste tumoren (net zoals bij hematologische maligniteiten en sarcomen) → carciogenese door
verhoging van de expressie van een oncogeen door generatie van een nieuw fusiegen.
• VB. verschillende TMPRSS-ETS fusie genen in prostaat carcinomen plaatsen ETS familie transcriptie factor genen
onder controle van TMPRSS promotor die wordt geactiveerd door androgenen.
• VB. herschikkingen van HMGA2 gen in pleomorfe adenomas en andere tumoren leiden tot overexpressie van
Hmga2 transcriptie factor (door verwijdering van regulatoire microRNA bindingsplekken)
o Overexpressie van HGMA2 of ETS promoot carciogenese door verandering van expressie van een
aantal genen die de targets van deze transcriptie factoren zijn.
• VB. herschikkingen in EML4-ALK fusie gen bij 4% van de long carcinomen.
o Dit fusiegen reageert op remmers van ALK-kinase.
▪ 2. Deleties
• Deleties die karyotypische veranderingen veroorzaken
o Vaak in non-hematopoietische (vaste) tumoren.
• Deletie van specifieke regio’s van chromosomen → zorgt voor verlies van bepaalde tumor suppressor genen.
o Alleen deletie van beide allelen zorgt voor carciogenese.
▪ Mechanisme: Inactivatie van puntmutatie in een allel en deletie van het andere, niet-
gemuteerde allel.
▪ Verlies van heterozygositeit → alle heterozygotische genetische varianten hebben nu een
allel en de genetische varianten binnen de verwijderde regio worden als homozygoot
gedetecteerd.
• Deleties van 13q14, de plek van het RB gen, zijn geassocieerd met retinoblastoma.
• Deleties van 17p zijn geassocieerd met verlies van p53.
▪ 3. Genamplificatie
• Proto-oncogenen omzetten tot oncogenen door amplificatie → gevolg:
overexpressie van normaal gesproken normale eiwitten.
o Honderden kopieën van proto-oncogenen in de tumorcel ontstaan.
o Geamplificeerde genen kunnen gedetecteerd worden door
moleculaire hybridisatie met geschikte DNA probes.
o Soms produceren geamplificeerde genen chromosomale
veranderingen → microscopisch detecteren.
• VB. Amplificatie van NMYC in neuroblastoma zorgt voor ontstaan van “double
minutes” en homogeneuze verkleurde gebieden.
o Homogeneuze verkleurde gebieden → ontstaan door insertie van
geamplificeerde genen in chromosomale locaties die zich ver weg
bevinden van de betrokken genen → doordat de geamplificeerde
genen een normaal streeppatroon missen.
▪ NMYC bij neurblastoma en ERBB2 bij borstkanker.
• NMYC is geamplificeerd bij 25-30% van de
neuroblastoma’s → slechte prognose tot gevolg.
• ERBB2 (HER2/NEU) bij 20% van de borstkankers waarbij antistof therapie tegen
deze receptor effectief is tegen dit type tumor.
▪ 4. Aneuploïdie
• Een aantal chromosomen dat geen veelvoud is van een haploïde staat; voor mensen is dit een chromosoom
nummer dat geen veelvoud is van 23.
o Fout in meiose of mitose.
o VB. Nullisomie (1 chromosomen paar afwezig), monosomie (een chromosoom van chromosomenpaar
weg), trisomy (een chromosomen paar teveel)
o Vooral bij carcinomen.
o Zorgt vaak voor fouten in het mitotische checkpoint: voorkomt normaal chromosoom missegregatie
(uit elkaar halen van chromosomen)
▪ Mitotische checkpoint voorkomt aneuploïdie door ervoor te zorgen dat alle gerepliceerde
chromosomen gehecht zijn aan de spoel microtubuli voordat ze de anafase bereiken.
▪ Afwezigheid van checkpoint zorgt voor cel-onafhankelijke dood door chromosoom
missegregatie.
2
, 2b.Uitleggen waarom niet alleen genen die coderen voor polypeptiden maar ook genen die coderen voor micro-RNA (miRNA) daartoe kunnen
behoren.
o MicroRNAs en Kanker
▪ miRNA zijn niet-coderende, enkelstrengse RNAs,
ongeveer 22 nucleotiden lang die functioneren
als negatieve regulatoren van genen.
▪ Remmen post-transcriptionele genexpressie
door onderdrukking van translatie of mRNA
splitsing.
▪ Controleren celgroei, differentiatie en overleving
en hebben daarom een rol bij carciogenese.
▪ miRNAs kunnen participeren bij neoplasmatische
transformatie door
• Verhoging van expressie van
oncogenen
o Remming van translatie van
oncogeen door miRNA zorgt
voor afname van functie van
miRNA maar een
overproductie van oncogeen
product.
• Afname van expressie van tumor
surpressor genen
o Overactiviteit van een miRNA met als target een tumor suppressor gen, vermindert de productie van
tumor suppressor eiwit.
▪ Downregulatie of deletie van bepaalde miRNAs in sommige leukemieën en lymfomen resulteren in een verhoogde
expressie van BCL2 (het anti-apoptotische gen).
• Door negatieve regulering van BCL2 kunnen miRNAs zich gedragen als tumor suppressor genen.
▪ miRNA gemedieerde opregulatie van RAS en MYC oncogenen kunnen ook worden gedetecteerd in longtumoren en in
bepaalde B-cel leukemiën.
3. Uitleggen hoe mutaties in genen die coderen voor regulatoren van epigenetische modificaties kunnen bijdragen aan het ontstaan van kanker.
o Epigenetische modificaties en kanker → carciogenese beïnvloeden
▪ Epigenetica: omkeerbare, erfelijke veranderingen in genexpressie die ontstaan zonder mutatie.
• Post-translationele modificaties van histonen
• DNA methylatie
▪ Bij normale, gedifferentieerde cellen komt het grootste deel van het genoom niet tot expressie → deze delen tot zwijgen
gebracht door DNA methylatie en histon modificaties.
▪ Kankercellen worden gekarakteriseerd door een globale DNA hypomethylatie en selectieve promotor gelokaliseerde
hypermethylatie.
▪ Tumor suppressor genen worden soms “ in een stille staat” gebracht door hypermethylatie van promotor
sequenties, i.p.v. door mutaties.
• CDKN2A is een complex locus dat codeert voor twee tumor suppressors die in een stille staat worden gebracht
bij colon en gastrische kankers.
▪ De locus produceert twee tumor suppressors die p53 en Rb routes affecteert
• Twee checkpoints worden verwijderd → gunstig voor kanker
▪ Veranderingen in epigenoom kunnen leiden tot kankergroei en overleving.
• Neuronen en keratinocyten kunnen hun fenotype veranderen.
• De epigenetische staat kan de reactie op normaal identieke signalen veranderen
o NOTCH1 heeft een oncogene rol bij T-cel leukemie, die dan acteert als een tumor suppressor in
squamous cell carcinomen.
▪ Geactiveerde Notch1 zet groeibevorderende genen bij T-cell progenitors (vb. MYC) en tumor
supressor genen (vb. p21) bij keratinocyten aan.
Samenvatting genetische laesies bij kanker
o Tumorcellen verkrijgen wellicht mutaties op verschillende manieren
▪ Puntmutaties
▪ Non-random chromosomale abnormaliteiten die leiden tot maligniteiten: gebalanceerde translocaties, deleties en genamplificatie.
• Gebalanceerde translocaties → overexpressie van oncogenen of generatie van nieuwe fusie eiwitten met veranderde
signaleringscapaciteit → carciogenese
• Deleties affecteren vaak tumor suppressor genen waarbij gen amplificatie de expressie van oncogenen verhoogt.
• Overexpressie van miRNAs kan bijdragen aan carciogenese door afname van expressie van tumor suppressors terwijl deletie of
verlies van expressie van miRNAs kan leiden tot overexpressie van proto-oncogenen.
▪ Tumor suppressor genen en DNA-herstel genen kunnen ook in stille staat gebracht worden door epigenetische veranderingen:
omkeerbare, erfelijke veranderingen in genexpressie ontstaat door methylatie van de promotor en niet door mutaties.
3
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur suusjevan. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €14,99. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
Peut-on faire confiance à Stuvia ?
4.6 étoiles sur Google & Trustpilot (+1000 avis)
84669 résumés ont été vendus ces 30 derniers jours
Fondée en 2010, la référence pour acheter des résumés depuis déjà 14 ans