Resume
GESLAAGD IN 1E ZIT. Samenvatting farmacokinetiek
- Établissement
- Universiteit Gent (UGent)
Geslaagd in 1e zit 19/20 door middel van dit document. Samenvatting farmacokinetiek 2e bachelor farmacie.
[Montrer plus]
Aperçu du contenu
PHARMACOKINETICS1 Inleiding .................................................................................................................... 5
1.1 Terminologie en situering ............................................................................................. 5
1.2 Van farmacologisch actieve verbinding tot geneesmiddel .............................................. 8
1.2.1 Elk GM heeft een specifiek farmacokinetisch-farmacodynamisch profiel ...................................... 8
1.2.2 Scheiding tss farmacologische & toxicologische eigenschappen .................................................... 8
1.3 Biodisponsibiliteit van een GM ..................................................................................... 8
1.4 Farmacokinetiek omvat vier basisprocessen (ADME) ................................................... 11
1.5 Systemische blootstelling (exposure) aan geneesmiddelen .......................................... 12
1.6 Interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek & farmacodynamiek........................... 14
2 Toedieningswijzen en doseervormen ........................................................................ 18
2.1 Overzicht ................................................................................................................... 18
2.2 Enterale inname ......................................................................................................... 19
2.2.1 Oraal .............................................................................................................................................. 19
2.2.2 Via sonde ....................................................................................................................................... 22
2.2.3 Rectaal ........................................................................................................................................... 22
2.3 Parenteraal ................................................................................................................ 23
2.3.1 Injectie ........................................................................................................................................... 23
2.3.2 Dermaal ......................................................................................................................................... 25
2.3.3 Nasaal ............................................................................................................................................ 26
2.3.4 Pulmonaal (via luchtwegen) .......................................................................................................... 27
2.3.5 Intrathecaal ................................................................................................................................... 28
3 Intestinale absorptie van geneesmiddelen (Absorptie) ............................................. 29
3.1 Inleiding ..................................................................................................................... 30
3.2 Biofarmaceutische processen na orale toediening ....................................................... 30
3.2.1 Biofarmaceutische factoren .......................................................................................................... 30
3.2.2 Het concept ‘biologische beschikbaarheid’ (F) .............................................................................. 31
3.2.3 Bepaling van de biologische beschikbaarheid in de praktijk ......................................................... 33
3.2.4 Factoren die de biologische beschikbaarheid beïnvloeden........................................................... 36
3.2.5 Invloed van farmacothechnologische eigenschappen van doseervormen op de absorptie van GM
37
3.3 Oplosbaarheid en permeabiliteit als bepalende factoren voor intestinale absorptie ..... 38
3.3.1 Wet v Fick en implicaties voor de intestinale absorptie van GM (passieve diffusie) ..................... 40
3.3.2 Celfysiologische processen bij passage over de intestinale barrière ............................................. 51
3.3.3 Biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS) ................................................................................. 58
3.4 Opname vanuit het gastro-intestinale systeem: interfererende factoren ...................... 60
3.4.1 (Patho)fysiologische variabelen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden ................... 60
3.4.2 Invloed van voedsel ....................................................................................................................... 68
3.4.3 Geneesmiddeleninteracties thv het gastro-intestinale systeem ................................................... 70
4 Verdeling van geneesmiddelen in het lichaam (Distributie) ...................................... 73
4.1 Situering van weefseldistributie binnen de farmacokinetiek ........................................ 74
4.2 Fysiologische volumes en verdelingsmechanismen ...................................................... 75
1
, 4.3 Snelheid van verdeling................................................................................................ 76
4.4 Verdelingsvolume ....................................................................................................... 80
4.4.1 Definitie en basisconcept .............................................................................................................. 80
4.4.2 Impact van fysicochemische eigenschappen van het farmacon op Vd .......................................... 82
4.4.3 Invloed van plasmaproteïnebinding (PPB) en weefselbinding ...................................................... 82
4.5 Kwantitatieve analyse van de kinetiek van eiwitbinding .............................................. 87
4.5.1 Methoden om de eiwitbinding te bepalen.................................................................................... 88
4.5.2 Affiniteit en capaciteit van binding (niet???)................................................................................. 89
4.6 Weefselbinding .......................................................................................................... 90
4.7 Klinische implicaties van gewijzigde plasmaproteïnebinding ........................................ 91
4.8 impact van PPB bij Therapeutic Drug Monitoring (TDM) .............................................. 93
4.9 Weefseldoorbloeding, redistributie en ophoping ......................................................... 93
4.10 Enkele bijzondere weefsels mbt distributie ................................................................. 94
4.10.1 Bloed-hersenbarrière ............................................................................................................... 94
4.10.2 Bloed-cerebrospinaalvocht barrière ......................................................................................... 96
4.10.3 Placenta .................................................................................................................................... 98
5 Metabolisme van geneesmiddelen ..........................................................................100
5.1 Inleiding ....................................................................................................................100
5.1.1 Eliminatie ..................................................................................................................................... 101
5.2 Biotransformatie: reacties en gevolgen ......................................................................102
5.3 Fase I metabolisme: functionalisering ........................................................................106
5.3.1 Oxidatie ....................................................................................................................................... 106
5.3.2 Reductie....................................................................................................................................... 111
5.3.3 Hydrolyse ..................................................................................................................................... 111
5.4 Fase II metabolisme ...................................................................................................113
5.4.1 Glucuronidatie of glucuronzuurconjugatie .................................................................................. 113
5.4.2 Sulfatering of sulfaatconjugatie ................................................................................................... 115
5.4.3 Aminozuurconjugatie .................................................................................................................. 116
5.4.4 Acetylatie of acetylconjugatie ..................................................................................................... 117
5.4.5 Methylering ................................................................................................................................. 117
5.4.6 Glutathionconjugatie ................................................................................................................... 117
5.5 Kinetiek van metabole reacties ..................................................................................121
5.5.1 Michaëlis-Menten-kinetiek ......................................................................................................... 121
5.5.2 Metabole klaring in de klinische context ..................................................................................... 123
5.6 Variabiliteit in metabolisme v geneesmiddelen: oorzaken & mechanismen .................124
5.6.1 Speciesverschillen........................................................................................................................ 124
5.6.2 Interindividuele verschillen (‘van persoon tot persoon’) ............................................................ 125
5.6.3 Geneesmiddeleninteracties......................................................................................................... 129
5.6.4 Effect van voeding op het metabolisme ...................................................................................... 134
5.6.5 Invloed van ziekte op het metabolisme ...................................................................................... 136
5.6.6 Stereoselectieve kinetiek (niet in boek?) .................................................................................... 136
6 Excretie van geneesmiddelen en metabolieten ........................................................138
6.1 Inleiding ....................................................................................................................138
6.2 Renale klaring ...........................................................................................................140
6.2.1 Processen en bepalende factoren ............................................................................................... 140
6.2.2 Interfererende factoren ............................................................................................................... 144
2
, 6.3 Galklaring .................................................................................................................146
6.3.1 Processen en bepalende factoren ............................................................................................... 146
6.3.2 Interfererende factoren ............................................................................................................... 147
6.4 Andere excretiewegen ...............................................................................................148
6.4.1 Pulmonale excretie ...................................................................................................................... 148
6.4.2 Moedermelk (borstmelk) ............................................................................................................ 148
6.4.3 Speeksel....................................................................................................................................... 148
6.4.4 Zweet/ haren ............................................................................................................................... 148
7 Farmacokinetische analyse .....................................................................................150
7.1 Klassieke & alternatieve staaltechnieken/matrices/weefselstalen (niet in les zie p.
161-162 boek) .......................................................................................................................151
7.2 Niet-compartimentele farmacokinetische analyse (NCA) ............................................152
7.3 Compartimentele PK analyse .....................................................................................155
7.3.1 Één-compartimenteel model....................................................................................................... 158
7.3.2 Twee-compartimenteel model .................................................................................................... 186
7.3.3 Drie-compartimenteel model ...................................................................................................... 194
7.4 Compartimentele farmacokinetische analyse voor herhaalde toediening ....................195
7.4.1 Inleiding rond herhaalde toedieningen ....................................................................................... 195
7.4.2 Continu intraveneus infuus ......................................................................................................... 196
7.4.3 Intermittente, herhaalde IV toediening (bolus) – 1 compartiment systeem ............................... 203
7.4.4 Intermittente, herhaalde extravasculaire toediening .................................................................. 209
7.5 Kinetiek van metabolieten .........................................................................................212
7.5.1 Snelheidsbepalende stap ............................................................................................................ 212
7.6 PK parameters VS hoge & lage extractie .....................................................................216
7.7 Niet-lineaire kinetiek .................................................................................................216
7.7.1 Absorptie ..................................................................................................................................... 218
7.7.2 Verdeling ..................................................................................................................................... 221
7.7.3 Renale excretie ............................................................................................................................ 222
7.7.4 Biliaire excretie ............................................................................................................................ 223
7.7.5 Metabolisme ............................................................................................................................... 223
7.8 Tijdsafhankelijke of chronofarmacokinetiek ...............................................................229
7.8.1 Inductie/inhibitie ......................................................................................................................... 229
7.9 Bio-equivalentie (BE) .................................................................................................231
7.9.1 Generische substitutie................................................................................................................. 231
7.9.2 Bio-equivalentie studies .............................................................................................................. 234
7.10 Populatiefarmacokinetiek ..........................................................................................235
7.10.1 Compartimentele analyse....................................................................................................... 235
7.10.2 Rich VS sparse sampling ......................................................................................................... 235
7.11 Allometrie & ‘physiologically-based pharmacokinetics’ (PBPK) ...................................241
7.11.1 Allometrie ............................................................................................................................... 241
7.11.2 PBPK........................................................................................................................................ 243
8 Farmacodynamiek ..................................................................................................246
8.1 Achtergrond & definities (PD) ....................................................................................246
8.1.1 Definities ..................................................................................................................................... 247
8.1.2 Werking & bijwerkingen (niet?) .................................................................................................. 248
8.1.3 Therapeutische breedte & index (niet?)...................................................................................... 249
8.1.4 Oorzaken v variabiliteit in GM respons (niet?) ............................................................................ 249
3
, 8.2 Wet van de massa-actie: ‘law of mass action’ .............................................................251
8.2.1 De moleculaire targets voor geneesmiddelen ............................................................................. 251
8.2.2 Receptorbindingsstudies ............................................................................................................. 253
8.2.3 De wet van de massa-actie .......................................................................................................... 254
8.2.4 De gevolgen van een GM-receptorinteractie .............................................................................. 257
8.2.5 De dosis-effectcurve (niet ?)........................................................................................................ 259
8.3 PD-modellen .............................................................................................................259
8.3.1 Reversibele effecten – directe effecten ....................................................................................... 259
8.3.2 Reversibele effecten – variatie in het antwoord op een GM als functie van de tijd INDIRECTE
EFFECTEN ................................................................................................................................................... 265
9 Farmacotherapie bij risicopopulaties ......................................................................273
9.1 Farmacotherapie bij extreme leeftijden ......................................................................273
9.1.1 Jonge leeftijd: neonaten & kinderen - pediatrie ......................................................................... 273
9.1.2 Hoge leeftijd: bejaarden – geriatrie (niet) ................................................................................... 278
9.2 Farmacotherapie en comorbiditeit .............................................................................278
9.2.1 Nierinsufficiëntie ......................................................................................................................... 278
9.3 Leverinsufficiëntie .....................................................................................................279
9.3.1 GM met hoge extractiecoëfficiënt ............................................................................................... 279
10 Monoklonale antilichamen .................................................................................280
4
,1 Inleiding
doelstellingen
- Vertrouwd zijn met de terminologie eigen aan het vakdomein van de farmacologie.
- Begrijpen waarin een geneesmiddel verschilt van een farmacologisch actieve verbinding.
- Kunnen toelichten wat men bedoelt met het therapeutisch venster van een
geneesmiddel.
- Een overzicht kunnen geven van de factoren die de biodisponsibiliteit van een
geneesmiddel bepalen.
- De vier basisprocessen van de farmacokinetiek accuraat kunnen uitleggen.
- Het begrip ‘blootstelling aan geneesmiddelen’ kunnen uitleggen en verklaren aan de
hand van een grafiek.
- Begrijpen waarom er interindividuele variabiliteit bestaat in farmacologische processen.
1.1 Terminologie en situering
Definities
• Farmacologie/Pharmacology: wetenschap die de interacties bestudeert tussen
geneesmiddelen of farmaca en biologische systemen (cellen en organoids (in vitro),
weefsels (ex vivo) en levende organismen (in vivo)).
• Algemene farmacologie: basisbegrippen van wat het lichaam doet met
geneesmiddelen (farmacokinetiek) en hoe geneesmiddelen interageren met het
lichaam (farmacodynamiek)
• Bijzondere farmacologie: bespreking van de verschillende groepen geneesmiddelen.
• Toxicologie/Toxicology: de studie van de negatieve effecten (bijwerkingen) van
farmaca op levende organismen.
• Farmacotherapie/Pharmacotherapy: het optimaal behandelen van ziektes bij
patiënten door de toediening van geneesmiddelen. Apothekers worden beschouwd
als experten in deze materie en zijn verantwoordelijk voor het verzekeren van het
veilig, correct en economisch gebruik van farmaceutische preparaten.
• Farmacologie is de leer der geneesmiddelen in de meest brede betekenis. Dat omvat:
de geschiedenis, herkomst, fysicochemische eigenschappen, werkingsmechanisme,
kinetiek, dynamiek en gebruik van geneesmiddelen of farmaca. In engere zin wordt
farmacologie omschreven als de wetenschap die de effecten onderzoekt van
chemische/chemisch-gemodificeerde verbindingen op levende organismen. Hierbij
wordt onderscheid gemaakt tussen experimentele en klinische (of humane)
farmacologie.
• Klinische farmacologie is de wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij de
mens en omvat zowel het onderzoek van nieuwe farmaca bij gezonde vrijwilligers en
patiënten, als de studie van het gebruik van bestaande geneesmiddelen. Het klinisch
farmacologisch onderzoek wordt uiteraard steeds voorafgegaan door experimenteel
farmacologisch onderzoek wanneer het nieuwe (kandidaat-) geneesmiddelen betreft.
5
,• Experimenteel farmacologisch onderzoek omvat zowel farmacologisch onderzoek
met dieren als in vitro-onderzoek. Dat laatste wint aan belang als gevolg van ethische
beschouwingen rond onderzoek op dieren alsook de toegenomen relevantie van in
vitro-onderzoek. Resultaten van in vitro-onderzoek leveren immers steeds betere
voorspellingen op over het gedrag van geneesmiddelen bij de mens in vivo.
Farmacologie bestaat ook uit twee subdisciplines: farmacokinetiek (pharmacokinetics,
PK) en farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD).
• De farmacokinetiek bestudeert het tijdsverloop van de concentratie en/of de
hoeveelheid van het geneesmiddel in het organisme – ‘What the body does to the
drug’. Door deze concentratie-tijdsprofielen te beschrijven aan de hand van
wiskundige modellen kunnen farmacokinetische parameters worden afgeleid. In het
domein van de farmacokinetiek is er de laatste twee decennia tevens een sterk
toegenomen interesse voor het bereiken van inzichten in de onderliggende
mechanismen en processen die het tijdsverloop mee bepalen.
• De farmacodynamiek bestudeert de werking van het geneesmiddel op het organisme
– ‘What the drug does to the body’ (d.i. wat doet het geneesmiddel met het lichaam).
Sommige hoofdstukken in het tweede deel van deze cursus geven een beschrijving
van de biochemische en (patho)fysiologische interacties tussen een geneesmiddel en
levende organismen, in casu de mens.
6
, Farmacokinetiek (PK)
• Wat het lichaam doet met het GM
• ADME
▪ Absorptie: conc, eerst in maag dan in bloed (pil in bloedstoom pas bio-
beschikbaar als langs lever is gepasseerd)
▪ Distributie: pil nr plaats v activiteit + nr andere plaatsen (neveneffecten)
▪ Metabolisme: vnl in lever, hoofddoel = GM meer hydrofiel maken excretie
vergemakkelijken
▪ Excretie: conc, vnl in nieren, eliminatie in onveranderde vorm (originele
molecule)
Farmacodynamiek (PD)
• Wat GM doet met lichaam
• Gewilde & ongewilde effecten (therapeutisch, neveneffecten, toxiciteit,..)
als je GM neemt & deel w niet geabsorbeerd => eliminatie via uitwerpselen
altijd excretie of metabolisme
Farmacologie: studie v interacties tss GM (farmacons) & biologische systemen (cellen (in
vitro), weefsels (ex vivo), levende organismen (in vivo))
• Algemene farmacologie: basis principes v wat lichaam doet met GM (PK) & hoe GM
interageert met lichaam (PD)
• Specifieke farmacologie: beschrijving v verschillende klassen GM
Farmacotherapie: the optimal treatment of diseases of patients via the administration of
drugs (pharmacons). Pharmacists = experts
• safe, correct and economic use of drugs
Biopharmaceutics: the study of the relationship between physico-chemical properties,
the dose and the dosage form of drugs and their activity on the body ̶ the onset, duration
and intensity of drug action
Pharmacogenomics (also pharmacogenetics): the study of the role of genetics/genetic
variation in the drug response
▪ The correlation of gene expression or single nucleotide polymorphism (SNP)
with
• drug absorption, -distribution, -metabolism and -elimination,
• the effects of drugs on receptors
NOG AANPASSEN ZIE BOEK
7
,1.2 Van farmacologisch actieve verbinding tot geneesmiddel
1.2.1 Elk GM heeft een specifiek farmacokinetisch-farmacodynamisch profiel
GM moet juiste combi v PK en PD eigensch bezitten
Meeste GM oraal aanvaardbare PK = GM voldoende absorptie thv maag-darmkanaal
Farmacol actieve verbinding moet in voldoende conc aanw zijn op plek v activiteit
GM eenmaal in systemische bloedcirculatie eliminatie (vb door metabolisme) mag niet
te snel gebeuren (zodat max 3-4 toedieningen per dag)
Interactie GM met target moet aanleiding geven tot downstream-effecten
(receptorbinding volstaat niet)
1.2.2 Scheiding tss farmacologische & toxicologische eigenschappen
Toxicologisch profiel GM moet gunstig zijn
• GM oefent (gewenst) farmacologisch effect uit aan dosis (en/of bloedconcentratie)
waarbij het (nog) geen onaanvaardbare toxiciteit (of nevenwerkingen) vertoont
Optimale balans gewenste & ongewenste effecten
• Nuttig om bloed- /plasmaconc te kennen waarbij effecten optreden
Voor ieder GM: therapeutisch venster (therapeutic range/ window) = conc bereik (in
systemische circulatie) waarbinnen GM therapeutisch effect uitoefent zonder
onaanvaardbare bijwerkingen / toxisch te zijn
• Belangrijk om te weten of therapeutisch venster v GM groot/klein is
MTC (maximum tolerated concentration) = bovengrens bereik = dosis zodat geen
nevenwerkingen
MEC (minimally effective concentration) = ondergrens = minimum conc voor gewenst
effect
1.3 Biodisponsibiliteit van een GM
Te overwinnen barrières om plaats v actie te bereiken
Farmaceutische fase = GM (actieve stof) w vrijgesteld in maag voor het ter beschikking
komt voor (intestinale) absorptie
Farmaceutische fase
• Desintegratie v farmaceutische vorm (formulatie)
• Oplossing v active pharmaceutical ingredient (API) (in maag)
• Formulatie-type heeft impact op PK profiel
Beïnvloedende factoren op biodisponsibiliteit (in oplossing gaan) v lokaal of systemisch
(in bloedbaan) toegediende GM beïnvloeden
• Lokaal of systemisch toegebracht (oplossing beter als met genoeg water
ingenomen)
• Physico-chemische eigenschappen
▪ Deeltjesgrootte, deeltjesgroottedistributie, lipofiliciteit (lipofieler
makkelijker door membraan, maar snel gemetab in lever), oplosbaarheid,
stabiliteit, kristallijne vorm, pH milieu
• Aanwezigheid v hulpstoffen
• Type formulering (doseervorm)
▪ Tablet, capsule (coated of niet), zalf, gel, siroop, suspensie
8
, Te doorlopen stappen bij vrijstelling GM met systemische werking (farmaceutische fase)
9
, bloed-hersenbarrière!
voedsel kan invloed hebben op
absorptie
molecule gemodificeerd voor pil
in lever komt
nier filtert drug
Orale toediening:
bio beschikbaarheid = deel dat ongewijzigd in systemic circulation terecht komt
PO: eerst langs lever (<-> IV alles in bloedstroom (100% biobesch))
10
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur eloisevnn. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €25,09. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
Peut-on faire confiance à Stuvia ?
4.6 étoiles sur Google & Trustpilot (+1000 avis)
52355 résumés ont été vendus ces 30 derniers jours
Fondée en 2010, la référence pour acheter des résumés depuis déjà 14 ans