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samenvatting genetica en embryologie
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- Universiteit Antwerpen (UA)
notities + informatie slides van alle lessen van genetica en embryologie
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CELBIOLOGIE PARTIM MEDISCHEGENETICA EN EMBRYOLOGIE
Inhoud
1 Genetica .......................................................................................................................................................... 1
1.1 Inleiding ................................................................................................................................................. 1
1.1.1 Waarom medische genetica? ............................................................................................................ 1
1.1.2 Geschiedenis ..................................................................................................................................... 1
1.1.3 Huidige revoluties en uitdagingen in de Medische Genetica ............................................................ 2
1.1.4 Basisbegrippen .................................................................................................................................. 2
1.2 Wat kunnen we leren van de familie geschiedenis?.............................................................................. 4
1.2.1 Wat moet je kennen? ........................................................................................................................ 4
1.2.2 Genetische raadpleging ..................................................................................................................... 4
1.2.3 Monogenische aandoening ............................................................................................................... 5
1.2.4 X-chromosoom .................................................................................................................................. 5
1.2.5 Autosomaal dominante aandoening ................................................................................................. 6
1.2.6 Autosomaal recessieve overerving.................................................................................................... 6
1.2.7 X-gebonden recessieve overerving ................................................................................................... 7
1.2.8 X-gebonden dominante overerving................................................................................................... 7
1.2.9 Y-gebonden overerving ..................................................................................................................... 8
1.2.10 mtDNA ............................................................................................................................................... 8
1.2.11 Non-penetrantie ................................................................................................................................ 9
1.2.12 Mosaïcisme........................................................................................................................................ 9
1.2.13 Oefeningen ...................................................................................................................................... 10
1.3 Hoe kunnen een patiënt zijn chromosomen bestudeerd worden? ..................................................... 13
1.3.1 Wat moet je kennen? ...................................................................................................................... 13
1.3.2 Wanneer komen chromosomale afwijkingen voor? ....................................................................... 13
1.3.3 Structuur van een chromosoom ...................................................................................................... 13
1.3.4 Voor- en nadelen van karyotypering ............................................................................................... 14
1.3.5 Verschillen tussen mitose en meiose .............................................................................................. 14
1.3.6 Hoe ontstaat Downsyndroom? ....................................................................................................... 16
1.3.7 Hoe ontstaat het Williams-Beuren syndroom? ............................................................................... 17
1.3.8 Verschil tussen gebalanceerde en niet-gebalanceerde afwijking ................................................... 18
1.3.9 Robertsoniaanse translocatie .......................................................................................................... 19
1.3.10 inversies........................................................................................................................................... 20
1.3.11 Oefeningen ...................................................................................................................................... 21
1.4 Hoe werken genen? ............................................................................................................................. 22
1.4.1 Wat moet je kennen? ...................................................................................................................... 22
1.4.2 RNA VS DNA..................................................................................................................................... 22
1.4.3 transcriptie ...................................................................................................................................... 23
1.4.4 Translatie ......................................................................................................................................... 25
1.4.5 Overzicht van het hele proces: transcriptie - translatie .................................................................. 26
1.4.6 Posttranslationele modificaties van het eiwit ................................................................................. 26
1.4.7 Structuur van een gen ..................................................................................................................... 27
1.4.8 Wat doet al ons DNA? Genome browsers om meer info over genen te krijgen ............................. 27
1.4.9 Nucleair genoom ............................................................................................................................. 28
1.4.10 Mitochondriaal genoom (case 6 – Fletcher family) ......................................................................... 29
1.4.11 Oefeningen ...................................................................................................................................... 29
1.5 Mutatiedetectie ................................................................................................................................... 31
1.5.1 Wat te kennen ................................................................................................................................. 31
, 1.5.2 Oorzaken erfelijke aandoeningen ................................................................................................... 32
1.5.3 Verschillende mutatie detectie technieken .................................................................................... 32
1.5.4 Nomenclatuur ................................................................................................................................. 45
1.5.5 Oefeningen ...................................................................................................................................... 46
1.6 Wat doen mutaties? ............................................................................................................................ 48
1.6.1 Wat moet je kennen? ...................................................................................................................... 48
1.6.2 Genetische afwijkingen ................................................................................................................... 49
1.6.3 Het effect van een mutatie op aanmaak en structuur van het eiwit ***........................................ 51
1.6.4 Nonsens-mediated decay ................................................................................................................ 51
1.6.5 Verlies-aan-functie mutaties ........................................................................................................... 51
1.6.6 Winst-in-functie mutaties ............................................................................................................... 53
1.6.7 Tripple repeat expansie: bv fragiele X-syndroom............................................................................ 57
1.6.8 Dominant en recessief verwijzen niet naar het gen maar naar het effect van de mutatie op het
fenotype ........................................................................................................................................................ 58
1.6.9 Karyotype en geslacht ..................................................................................................................... 58
1.6.10 Veelvoorkomende varianten ........................................................................................................... 60
1.7 Wat is epigenetica? Hoe zijn genen gereguleerd? ............................................................................... 60
1.7.1 wat moet je kennen? ....................................................................................................................... 60
1.7.2 DNA-methylatie ............................................................................................................................... 60
1.7.3 Angelman syndroom en Prader-Willi syndroom ............................................................................. 63
1.7.4 Modificatie van histonen ................................................................................................................. 67
1.1.1 Oefeningen ...................................................................................................................................... 68
1.8 Hoe effecteren onze genen ons metabolisme, medicatie respons en immuunsysteem? ................... 68
1.8.1 Wat moet je kennen ........................................................................................................................ 68
1.8.2 Genen effecteren ons metabolism: aangeboren errors van ons metabolisme ............................... 68
1.8.3 Farmacogenetica ............................................................................................................................. 73
1.8.4 Gepersonaliseerde geneeskunde .................................................................................................... 74
1.8.5 Immunogenetica ............................................................................................................................. 74
1.1.2 Oefeningen ...................................................................................................................................... 76
1.9 Gen-identificatie .................................................................................................................................. 77
1.9.1 Wat te kennen ................................................................................................................................. 77
1.9.2 Ziektegen identificatie ..................................................................................................................... 77
1.9.3 Mutatie analyse: Whole exome/genome sequencing..................................................................... 82
1.9.4 Wanneer is een variant pathogeen? ............................................................................................... 84
1.9.5 Klinische relevantie van varianten................................................................................................... 84
1.9.6 Oefeningen ...................................................................................................................................... 85
1.10 Populatiegenetica ................................................................................................................................ 87
1.10.1 Wat te kennen ................................................................................................................................. 87
1.10.2 Hardy-Weinberg distributie............................................................................................................. 88
1.10.3 Coëfficiënt of relationship ............................................................................................................... 90
1.10.4 Coëfficiënt of inbreeding ................................................................................................................. 90
1.1.3 Oefeningen ...................................................................................................................................... 91
1.11 Wanneer is screening aangewezen?.................................................................................................... 92
1.11.1 Wat moet je kennen? ...................................................................................................................... 92
1.11.2 Screening versus diagnostische testing ........................................................................................... 93
1.11.3 Prenatale screening: voor Down syndroom .................................................................................... 94
1.11.4 Neontale screening ......................................................................................................................... 97
1.11.5 Preconceptionele screening ............................................................................................................ 97
1.11.6 Voorbeeld van cascadetesten: familiale hypercholesterolemie ................................................... 101
1.11.7 Oefeningen .................................................................................................................................... 101
1.12 Is kanker genetisch bepaald? ............................................................................................................. 102
1.12.1 Wat moet je kennen? .................................................................................................................... 102
1.12.2 kanker is een belangrijk gezondheidsprobleem ............................................................................ 102
1.12.3 wat is kanker?................................................................................................................................ 102
1.12.4 Groei is genetisch gereguleerd ...................................................................................................... 103
1.12.5 Is kanker genetisch bepaald? ........................................................................................................ 104
1.12.6 eigenschappen die een kankercel best verwerft ........................................................................... 105
, 1.12.7 Genetische factoren die een rol spelen in het ontstaan van kanker ............................................. 105
1.12.8 Analyse van kanker: whole genome analysis ................................................................................ 110
1.12.9 Belangrijkste erfelijke kankersyndromen ...................................................................................... 111
1.12.10 Wanneer denken dat een kanker genetisch bepaald is ................................................................ 113
1.13 Moeten we testen op genetische vatbaarheid voor gewone ziekten?.............................................. 114
1.13.1 Wat moet je kennen? .................................................................................................................... 114
1.13.2 multifactoriële of complexe aandoeningen .................................................................................. 114
1.13.3 Multifactoriële aandoeningen ....................................................................................................... 114
1.13.4 Het liability/ threshold model ....................................................................................................... 116
1.13.5 Heritabiliteit .................................................................................................................................. 117
1.13.6 Hoe kunnen we genetische factoren (susceptibiliteitsfactoren) voor multifactoriële aandoeningen
vinden? 118
1.13.7 Waarom hebben GWAS (genome wide associatie study) nog maar een beperkt deel van de
heritabiliteit verklaard? (“missing heritability”) .......................................................................................... 119
1.13.8 voorbeeld: diabetes mellitus ......................................................................................................... 119
1.13.9 Moeten we testen op genetische gevoeligheid voor veel voorkomende ziekten? ....................... 120
1.14 Welke klinische voorzieningen zijn er voor gezinnen met genetische afwijkingen? ......................... 120
1.14.1 Wat moet je kennen? .................................................................................................................... 120
1.14.2 organisatie van medische genetica in België ................................................................................. 120
1.14.3 Risicoberekening ........................................................................................................................... 121
1.14.4 prenataal onderzoek ..................................................................................................................... 124
1.14.5 Genetisch onderzoek ..................................................................................................................... 126
1.14.6 “gen”therapie ................................................................................................................................ 128
1.14.7 Celtherapie .................................................................................................................................... 132
2 Embryologie ................................................................................................................................................ 132
2.1 Basisbegrippen................................................................................................................................... 132
2.1.1 Definitie* ....................................................................................................................................... 132
2.1.2 Embryologie in de geneeskunde ................................................................................................... 132
2.1.3 Indeling humane ontwikkeling** .................................................................................................. 133
2.1.4 Anatomische positie* .................................................................................................................... 134
2.1.5 Andere termen .............................................................................................................................. 134
2.2 Gametogenese* ................................................................................................................................. 135
2.2.1 Algemeen ...................................................................................................................................... 135
2.2.2 Fases .............................................................................................................................................. 136
2.3 De reproductieve cyclus .................................................................................................................... 138
2.3.1 Algemeen ...................................................................................................................................... 138
2.3.2 Hormonale cyclus .......................................................................................................................... 139
2.3.3 Ovariële cyclus* ............................................................................................................................. 139
2.3.4 Endometriale of menstuele cyclus* .............................................................................................. 140
2.3.5 Bevruchting* ................................................................................................................................. 140
2.4 Vorming blastocyste, tweebladige- en driebladige kiemschijf .......................................................... 141
2.4.1 Week 1***..................................................................................................................................... 141
2.4.2 Week 2 .......................................................................................................................................... 142
2.4.3 Week 3 .......................................................................................................................................... 145
2.4.4 Week 4 .......................................................................................................................................... 148
2.4.5 Belangrijkste evoluties week 5-8 ................................................................................................... 150
2.5 Extra-embryonale ontwikkeling ......................................................................................................... 151
2.5.1 Expansie van amnionholte/regressie chorionholte ....................................................................... 151
2.5.2 Ontwikkeling van de placenta en vruchtvliezen ............................................................................ 153
2.6 Ontstaan van tweelingen ................................................................................................................... 154
2.6.1 Algemeen* .................................................................................................................................... 154
2.6.2 Soorten tweelingen ....................................................................................................................... 155
2.6.3 Hoe kunnen monozygote tweelingen toch verschillen? ............................................................... 157
2.7 Lichaamsholten .................................................................................................................................. 157
2.7.1 Ontwikkeling intra-embryonaal coeloom ...................................................................................... 157
2.7.2 Coeloom* ...................................................................................................................................... 157
2.7.3 Vorming lichaamsholtes ................................................................................................................ 157
, 2.7.4 vorming pleuraholte* .................................................................................................................... 158
2.7.5 ontwikkeling peritoneale ruimte* ................................................................................................. 158
2.7.6 vorming van diafragma**.............................................................................................................. 158
2.8 Ontstaan luchtwegen: aanleg longen ................................................................................................ 159
2.8.1 Vorming van de larynx ................................................................................................................... 159
2.8.2 Vorming van de trachea** ............................................................................................................ 159
2.8.3 Vorming van de bronchi ................................................................................................................ 159
2.8.4 Vorming van de luchtwegen .......................................................................................................... 159
2.9 Primordiale GI-tractus* ..................................................................................................................... 160
2.9.1 Primordiaal maag-darm stelsel ..................................................................................................... 160
2.9.2 Vorming van de maag*.................................................................................................................. 160
2.9.3 Vorming dunne darm, lever, galblaas en galweg* ........................................................................ 160
2.9.4 Recanalisatie van darm* ............................................................................................................... 161
2.9.5 Ontwikkeling pancreas* ................................................................................................................ 161
2.9.6 Rotatie van de middendarm* ........................................................................................................ 161
2.9.7 Ontwikkeling caecum/appendix .................................................................................................... 161
2.9.8 Ontwikkeling cloaca (einddarm)* .................................................................................................. 162
2.9.9 Rectum-anus ................................................................................................................................. 162
2.10 Pharyngeaal of kieuwboog apparaat* ............................................................................................... 162
2.10.1 Kieuwboog (arch) < mesoderm en neurale lijst............................................................................. 163
2.10.2 Kieuwboogzak (pouch) < endoderm, kieuwboogspleet (groove) < ectoderm** .......................... 164
2.10.3 Kieuwboogmembraan** ............................................................................................................... 164
2.10.4 Samenvatting................................................................................................................................. 165
2.10.5 Thyroïd** ...................................................................................................................................... 165
2.10.6 Thymus – parathyroiden - thyroid** ............................................................................................. 166
2.11 Aangezicht ......................................................................................................................................... 166
2.11.1 Primordia** ................................................................................................................................... 166
2.11.2 Ontwikkeling.................................................................................................................................. 166
2.11.3 Vorming intermaxillaire segmenten .............................................................................................. 167
2.11.4 Verhemelte .................................................................................................................................... 167
2.12 Urinair stelsel ..................................................................................................................................... 168
2.12.1 Nieraanleg: nefrogene koord** .................................................................................................... 168
2.12.2 Urether, urethra en blaas** .......................................................................................................... 170
2.12.3 Urethra - penis .............................................................................................................................. 170
2.13 Genitaal/reproductief stelsel ............................................................................................................. 170
2.13.1 Ontwikkeling van de gonaden** ................................................................................................... 170
2.13.2 Ontwikkeling van de genitale ducts**........................................................................................... 172
2.13.3 Ontwikkeling uitwendige genitalia ................................................................................................ 173
2.14 musculoskeletale ontwikkeling .......................................................................................................... 174
2.14.1 Ontwikkeling paraxiaal mesoderm ................................................................................................ 174
2.14.2 Botvorming** ................................................................................................................................ 174
2.14.3 Skeletvorming................................................................................................................................ 175
2.14.4 Ontwikkeling van de wervelzuil** ................................................................................................. 175
2.14.5 occipito-cervicale overgang ........................................................................................................... 175
2.14.6 Desmocranium mesenchyme (= primordium schedel) ................................................................. 176
2.14.7 membraneus neurocranium** ...................................................................................................... 176
2.14.8 Appendiculair skelet of extremiteiten ........................................................................................... 176
2.15 Cardiovasculair systeem .................................................................................................................... 177
2.15.1 Hartontwikkeling ........................................................................................................................... 177
2.15.2 Derivatieven pharyngeale arteriën*.............................................................................................. 182
2.15.3 Foetale vs neonatale circulatie ...................................................................................................... 183
2.15.4 Cognitale hartafwijkingen** ......................................................................................................... 184
2.16 Neurologisch systeem........................................................................................................................ 184
2.16.1 Derde week: neurulatie** ............................................................................................................. 184
2.16.2 Ontwikkeling van spinaal kanaal** ............................................................................................... 184
2.16.3 Differentiatie van neuroepitheliale cellen in platen** .................................................................. 185
2.16.4 Neurale lijstcellen .......................................................................................................................... 185
,2.16.5 Vorming van meningen* ............................................................................................................... 185
2.16.6 Migratie van het ruggenmerg*...................................................................................................... 185
2.16.7 Ontwikkeling van de hersenen** .................................................................................................. 186
2.16.8 Hersenkrommingen* ..................................................................................................................... 186
2.16.9 Ontwikkeling van de hersenstructuren ......................................................................................... 186
2.16.10 Ontwikkeling van corpus striatum en laterale ventrikel ............................................................... 186
2.16.11 Diencephalon en telencephalon*.................................................................................................. 187
2.16.12 Telencephalon ............................................................................................................................... 187
2.16.13 Ontwikkeling van hypofyse* ......................................................................................................... 187
2.16.14 Ontwikkeling van perifeer zenuwstelsel........................................................................................ 187
,1 Genetica
1.1 Inleiding
Waarom medische genetica?
- Zeldzame genetische aandoeningen (= komen voor minder dan 1 op 2000) verdienen ook aandacht.
~ In totaal +- 500 000 mensen in België
Duurt vaak heel lang voor iemand zijn diagnose hebt, gemiddeld 4,5 jaar
~ In alle leeftijdsgroepen, 30% sterft al voor het vijfde levensjaar
~ Niet gebonden aan organen, er zijn enorm veel verschillende aandoeningen
- Vele ziekten hebben een genetische basis (oorzaak)
~ Ook de frequenter voorkomende aandoeningen
- Kennis van genetica wordt belangrijk voor elke zorgverlener
~ Belangrijke discipline in alle vakgebieden van de geneeskunde
- Evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
~ = behandeling afstellen op individu en niet op gemiddelde
~ Dit is de toekomst: momenteel krijg je een medicament waar de dokter ervaring mee heeft, we gaan
evolueren naar gepersonaliseerde medicatie, die het beste bij jou past
- Heel jonge wetenschap
Geschiedenis
- Grondlegger = Gregor Johann Mendel (1822-1884)
~ Vooral aandoeningen met mutatie in 1 gen (monogenetica)
~ Heeft zich bezig gehouden met eigenschappen van erwten -> zo is hij
tot de wetten van Mendel gekomen: de eigenschappen hebben
namelijk een genetische basis
~ De begrippen dominant en recessief heeft hij ook ondervonden
- Mijlpalen
~ 1879: chromosomen ondervonden
~ 1900: experimenten van Mendel worden in de aandacht gebracht
~ 1902: brachydatie (= mensen met een korte hand/vingers) is onderzocht, dit was de eerste genetische
aandoening die men beschreven heeft
~ 1909: stofwisselingsziektes zijn beschreven
~ 1944: DNA is de basis van onze genetische informatie
~ 1953: ontrafeling van de DNA dubbele helix
~ 1956: de mens heeft 46 chromosomen
Belangrijk want men dacht eerste dat het menselijk genoom 48 chromosomen had, dit heeft men
ondervonden door het bestuderen van embryonaal longweefsel
~ 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens – Down syndroom
Aangetoond door het bestuderen van het weefsel om er achter te komen dat die een extra
chromosoom hebben
Aandoening was wel al eerder beschreven maar men wist de oorzaak niet
Extra genetisch materiaal maakt ons dus niet slimmer
1
, ~ 1980: sequeneren (= code van het gen in kaart brengen) van het globine gen
Men was in staat om het DNA te ontrafelen
Globine gen codeert voor een onderdeel van het hemoglobine
~ 1990: het Humaan Genoom Project
opgestart in oktober 1990
initiatief van de NIH en Dept of Energy in de VSA
verschillende laboratoria wereldwijd
§ academische wereld
§ industrie
§ niet-commerciële organisaties
doelstelling: ontrafeling van het menselijk genoom in 15 jaar, het
volledige DNA te ontrafelen (is in 11 jaar gelukt, toen was er de
eerste versie)
§ identificatie van alle genen
§ sequentiebepaling van de 3 miljard nucleotiden
§ budget: 3 miljard dollar
~ 2001: eerste versie van het menselijk genoom
Korter dan men dacht
~ 2007: next generation sequencing
Nu kan je het menselijk genoom in kaart brengen voor minder dan
1000 euro en het duurt een paar dagen (dit is ongezien, heeft te
maken met nieuwe technologieën)
Huidige revoluties en uitdagingen in de Medische Genetica
- Revoluties: hebben de genetica gemaakt hoe het nu is
~ #1: Human Genome project (2001)
~ #2: Next Generation Sequencing (2007)
- Uitdagingen
~ #1: interpretatie van de niet-coderende delen van het genoom
We weten al veel over de coderende genen maar we weten bijna niks over de niet-coderende
genen
We hebben ongeveer 20 000 genen
~ #2: nood aan “single molecule genome sequencing”
Je kan nu nog niet aflezen per DNA-streng
~ #3: nood aan meer netwerking met collega’s
Basisbegrippen
Menselijk genoom
- mitochondriaal genoom = genoom in het mitochondriën
~ kleiner en cirkelvormig
~ 1 soort
- nucleair genoom (op haploïd niveau) = genoom in de kern
~ 23 verschillende chromosomen (n)
~ 22.000 genen
~ 3 miljard nucleotiden (basen)
2
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