GENETICA
H1: Inleiding
1.1. mendel en de erfelijkheidswetten
MENDEL: introduceerde als eerste het concept ‘erfelijke eenheden’, later genen genoemd.
• parentale kenmerken kunnen onveranderd in latere gen verschijnen
• onderscheid tussen dominante en recessieve kenmerken
• bij mens; wetten van Mendel in onafhankelijke segregatie vd paternale en maternale chr tijdens
meiose.
GARROD: eerste voorbeeld van erfelijke ziekte met mendeliaanse overerving bij mens (Alkaptonurie)
• concept: inborn errors of metabolism
• belang van bloedverwantschap of consanguiniteit als risicofactor voor bepaalde (autosomale
recessieve) aandoeningen.
BEADLE en TATUM:
• ‘one gene – one enzyme’ -> later: ‘one gene – one protein’ = grondslag van biochemische genetica
1.2. ontrafeling vd DNA-structuur en de menselijke chromosomenkaart
WATSON en CRICK: moleculaire structuur van DNA = grondslag voor moleculaire genetica.
• Erna: centrale dogma vd genetica: DNA → RNA → eiwit
TIJO en LEVAN: genoom bestaat uit 46 chromosomen = doorbraak in domein Cytogenetica
LEJEUNE: eerste chromosoomafwijking bij de mens (trisomie 21)
• Alle patiënten met downsyndroom hebben een extra chromosoom 21 in het genoom.
Chromosomen = dragers van erfelijke info (DNA)
• DNA bestaat uit opeenvolging van vier nucleotiden
(A, G, C en T)
• DNA-ketens gewikkeld rond gespecialiseerde
eiwitten, nl histonen.
o Vormen in groepjes een nucleosoom
• Conformatie en toegankelijkheid van
chromatinedraad afh van modificatie van histonen.
o Modificatie sterk gecontroleerd door
diverse enzymen -> cruciale rol samen met
transcriptiefactoren id regulatie van genexpressie.
o Chromatine: tijdelijk extreme compactie ondergaan -> vereist voor celding.
Nieuwe technologieën:
• Sanger sequencing door Sanger (1977) en polymerase chain reaction (PCR) door Mullis (1983)
• Human genoom project (HGP) -> volledig genoom in kaart te brengen
, H2: CHROMOSOMALE BASIS VAN ERFELIJKHEID: B.MENTEN
2.1. INLEIDING EN HISTORIEK
Ontdekking: hypotone behandeling (cellen zwellen op en chromosomen spreiden beter)
en PHA (fytohemagglutine), eiwit vertoont mitogene activiteit en leidt tot celding van
perifere T-lymfocyten. → agglutinatie van RBC, weinig invasieve bloedafname
chromosomenonderzoek verrichten
Cytogenetica = studie van chromosomen, hun structuur en overerving
chromosomen bekijken: tijdens celdeling -> tgv sterke condensatie van
chromatinedraden waarin DNA zit.
o Localisatie/ plaats van genen op chromosoom = locus
o Genmap/ genenkaart : geeft chromosomale pos weer van alle genen.
chromosomen bestuderen -> cel moet zicht in mitotische fase vd celcyclus bevinden
gecondenseerd)
2.2. DE CELCYCLUS: MITOSE
mitose: strikt gereguleerd proces die
optreedt bij deling van somatische
cellen. (46 chr)
(erfelijke materiaal op voorhand verdubbeld,
verdeeld over 2 dochtercellen)
Resultaat: 2 genetisch identieke dochtercellen.
Celcyclus: 2 fasen (interfase en mitose)
INTERFASE: 3 fasen
G1:voorbereiden op DNA-replicatie -> volledig
gediff cellen (neuronen) komen in G0-fase,
andere cellen (levercellen) ook in G0, maar later
terug naar G1. – S: DNA-verdubbeling: elk chr
zal uit 2 zusterchromatiden bestaan. Beide aan
elkaar gebonden door cohesines.– G2:
voorbereiden op mitose (duurt heel lang)
Soms G0/G-zero-fase: out-of-cycle
Fases: gereguleerd door checkpoints -> bepalen exacte timing van celcyclus.
o Controleren: DNA-synthese en vorming van spoeldraden.
o Onregelmatigheden: celdeling pauzeren -> te ernstig: celdood/apoptose.
MITOSE (4/5 (sub)fasen)
Profase • Chromatinedraden condenseren en individuele chromosomen zichtbaar
• vorming spoelfiguur
• centrosomen bewegen naar de 2 polen van de cel
Prometafase • desintegratie van het nucleair membraan → chromosomen kunnen zich bewegen
id cel en hechten zich thv centromeer vast aan de spoeldraden (eiwitcomplex thv
centromeren)
• chr condenseren en verplaatsing nr equatoriaal vlak
Metafase • maximale graad van condensatie → schikken definitief in eq vlak
• cohesinecomplex (zusterchr verbinden) desintegreert → zusterchromatines enkel
aan centromeer verbonden
Anafase • zusterchromatiden wijken uit elkaar naar tegengestelde polen
Telofase • decondensatie chromatine
• herstel nucleair membraan rond dochterkernen
Cytokinese = effectieve celdeling → start wnr de chromosomen thv van hun polen aankomen
Chromosoomsegregatie: scheiding van de zusterchromatiden en het doorgeven aan de
dochtercellen
Cohesine complex: eiwitcomplex dat 2 chromatiden dichtbij elkaar houdt, in metafase lost dit
complex en chromatiden blijven enkel samen ah centromeer
▪ Cell cycle checkpoints (mutatie: kanker)
,2.3. De menselijke chromosomen- klassieke karyotypering
Alle lichaamscellen (= somatische cellen) hebben 46 chromosomen en dus 23 paar homologe
chromosomen (UITZ: gameten)
1 paar chromosomen verantwoordelijk voor geslachtsbepaling: gonosomen =
geslachtschromosomen (XY: man en XX; vrouw)
Andere 22 paar = autosomen
➔ Genummerd en geranschikt volgens grootte en banderingspatroon in Karyotype
Vereiste voor studie van chromosomen = levende en delende cellen.
Postnataal onderzoek: 5 ml perifeer bloed op heparine afgenomen
➔ PHA: fytohemagglutinine: sterkt mitogene activiteit zorgt voor
sneller delen vd T-lymfocyten → bron van delende cellen
verkrijgen
➔ Methotrexaat: (dag 2/3) celdeling w gesynchroniseerd
▪ Thymidine kan n meer worden ingebouwd → alle
delende cellen blokkeren aan begin van S-fase.
➔ thymidine toevoegen (na 17u): alle cellen gaan tegelijkertijd in S-fase
▪ na 13u: alle delende cellen in Mitotische fase
➔ Colchicine : cellen in M-fase en vorming spoeldraden verstoren: in (pro)metafase blokkeren
➔ Hypotone behandeling (fixatief)(KCL en Na-citraat): zwelling witte bloedcellen en RBC
lyseren: vergroten, beter zichtbaar
➔ Aangebracht op preparaat: specifieke kleuring toegevoegd, uniek voor elk chromosoom -> G-
bandering (giemsa)
➔ Karyotypering: chromosomen herkennen adhv banderingspatroon
2.4. De menselijke chromosomen: structuur en nomenclatuur
Menselijke chromosomen onderscheiden obv grootte, positie vh centromeer en banderingspatroon.
o Centromeer: -midden vh chr (metacentrisch) – tussen uiteinden (telocentrisch)→ bij mens
niet – tss midden en uiteinde (submetacentrisch) – aan het uiteinde (acrocentrisch = chr
13, 14, 15, 21 en 22) → zeer lange p-arm uit repitieve regio’s en groot aantal kopieën van
genen die coderen voor ribosomaal RNA.
o Centromeer = insnoering waar vasthechting van chr met microtubuli tijdens meiose en
mitose zal optreden.
o Centromeer: verdeelt chr in korte (p-arm) en lange arm (q-arm)
vroege analyse -> tijdens prometafase: lange chromosomen → meer banden
zichtbaar en hogere resolutie
Alles in een humaan ideogram/chromosoomschema
Downsyndroom -> trisomie 21 (autosomale aneuploïdie)
▪ Chromosomale afwijking gevonden (LEJEUNE)
▪ 95%: ‘losse’ trisomie 21: maternale afkomst, non-disjunctie in meiose 1 (meestal),
herhalingsrisico <1%
▪ 4% Robertsoniaanse translocatie: ouders knn drager zijn -> verhoogd herhalingsrisico
▪ 1% mosaïcisme: postzygotische anafase lag en non-disjunctie (minder klinisch beeld) 1/800
▪ Iedereen met down: jonge lftd alzheimer: APP-gen op chromosoom 21 (te veel van dat gen,
dus groter kans)
▪ Schildklierafwijkingen, hartafwijkingenn grotere kans leukemie…
▪ Fenotypische variabiliteit (FROM GENOTYPE TO FENOTYPE)
▪ Incidentie van trisomie 21 ↑ met de maternale leeftijd
, Sommige genen: dosage gevoelig, vb. bij trisomie: meer mRNA: meer eiwit: structuur loopt mis
Trisomie 13 (Patau syndroom) en trisomie 18 (Edwards syndroom)
Perinataal overlijden
*Kritische regio in chromosoom
2.5. DE CELCYCLUS: MEOISE
Tijdens vorming van de gameten! – 2 delingen: 1: dna verdubbeld, maar homologe chr wijken uit
elkaar naar dochtercellen. → aantal chromosomen w gehalveerd + crossing- over. 2:
zusterchromatiden uit elkaar.
MEIOSE 1 (reductiedeling)
Profase 1:
1) Leptoteen: condenserende
chromosomen worden zichtbaar
2) Zygoteen: paring/synapsis van de homologe chromosomen (= bivalenten) waarbij de
complementaire DNA seq over de volledige lengte van de homologe chromosomen
tegenover elkaar worden geplaatst. Chromosomen worden bij elkaar gehouden
door synaptonemaal complex (bestaat uit verschillende eiwitten)
3) Pachyteen: synapsis voltooid, homologe chromosomen als bivalenten herkend,
crossing over, na recombinatie verdwijnt het synaptonemale complex en
chiasmata wordt zichtbaar (chiasmata = plaatsen waar recombinatie is
opgetreden en waar homologe chr tijdelijk nog aan elkaar blijven hangen.
4) Diakinese: maximale condensatie van de chromosomen, chiasmata verschuiven naar
de telomeren van de bivalenten
5) Metafase 1: desintegratie van het nucleaire membraan, spoelfiguur = gevormd,
bivalenten gaan naar het equatoriale vlak met centromeer gericht naar naar
tegenovergestelde polen.
6) Anafase: chromologe chromosomen van de bivalenten wijken uit elkaar en
gaan naar de tegengestelde pool (disjunctie)
➔ Maternale en paternale homologen willekeurig verdeeld over de dochtercellen.
(mogelijke combinaties >8 miljoen)
➔ Tgv Crossing-over (recombinatie) is mogelijkheid van variabiliteit veel groter
(stukken maternele en paternele chr uitgewisseld)
➔ Zorgvuldige controle vd meiose zeer belangrijk!
MEIOSE 2 (mitotische deling): vglbaar met mitose, maar geen DNA-replicatie meer (haploïd aantal:
n=23)
- 23 chromosomen schikken zich in equatoriaal vlak
- Seggregatie zusterchromatiden: zusterchromatiden uit elkaar wijken door binding
spoeldraden aan de centromeren.
- Ontstaan 4 ≠ haploïde gameten
FOUTEN TIJDENS MEIOTISCHE DELING → numerieke chromosomale afwijking en structurele
defecten
▪ Non-disjunctie of misdeling: ipv 1, kunnen 2 of geen homologen terechtkomen
in toekomstige gameet of geslachtscel -> trisomie en monosomie
▪ Niet-allelische homologe recombinatie (NAHR): tussen segmentele duplicaties
of low copy repeats → deleties en duplicaties → (vb. Williams-Beuren
syndroom, velocardiofaciaal syndroom of 22q11.2-deletie-syndroom)
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur 1234ikben. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €10,49. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
