1
H1: fysiologie van de endocriene pancreas
PANCREAS ALGEMEN
Pancreas bestaat uit een exocrien (spijsvertering) en een endocrien deel (eilandjes van langerhans)
Eilandjes van Langerhans
- 1-1,5% van de pancreas massa
- elk eilandje bevat 2500 cellen, bestaande uit 4 types
o 60-75% β-cellen produceren insuline en amyline
o 20-25% α-cellen glucagon
o 4% δ-cellen somatostatine
o 2% PP- of F-cellen pancreatic polypeptide
- Communicatie tussen cellen:
o Bloedvoorziening gaat van centraal naar perifeer
Hormoonsecretie thv het centrum beïnvloeden dus de secretie in de
periferie (Centrum = β-cellen, periferie = al de rest)
Insuline remt de secretie van glucagon
Glucagon stimuleert de secretie van insuline
o Neuraal via OS en PS
Cholinerge/PS stymuleert secretie van insuline
o Cel-cel communicatie via gap- en tight-junctions
INSULINE
Biosynthese
- Gen op chromosoom 11 → mRNA → preproinsuline → proinsuline in het RER
→ naar golgi apparaat:
o Pro-insuline wordt in secretoire granules gestoken gen gesplitst door protease
o Pro-insuline → C-peptide + insuline (bestaat uit 2 α- en 2 β-ketens)
→ secretie in portale circulatie → 60% first pass effect in lever → 40% naar doelwitorganen
o Insuline wordt dus via de lever gemetaboliseerd
o C-peptide wordt geklaard thv de nieren
C peptide
- = connecting peptide
- Wordt gebruikt als merker voor de endogene insulineproductie
- Diabetes type 1? → geen insuline productie → geen C-peptide
- Diabetes type 2? → relatief insuline tekort → wel C-peptide
Secretie pathways
°Krebscylcus, Ca-calmoduline, proteïne kinase B pathway
Via glucose, AZ, ketonzuren, VVZ, fructose (alles wat ATP geeft via de krebscyclus)
1) β-cel neemt glucose op via GLUT2-transporters (gefaciliteerde diffusie)
2) Glycolyse naar pyruvaat krebs protonengradiënt dus ATP
3) Stijging ATP doet de KATP-kanalen sluiten depolarisatie (geen K-efflux)
4) Voltage gated Ca kanalen openen Ca influx Ca release uit ER
, 2
5) Ca stijging dus insuline vrijstelling uit secretoire granules
°Adenylaat cyclase, cAMP, proteine kinase A pathway
Via glucagon, β-adrenerge agonisten, secretine en incretines (GLP-1 en GIP)
1) … bindt op G-gekoppeld proteïne activatie adenylaat cyclase
2) ATP wordt cAMP Proteïne kinase A geactiveerd
3) Secretoire granules vrijgezet
Via fosfolipase C, IP3, DAG, proteïne kinase C pathway
Via cholecystokinine (CKK) of acetylcholine (ACh)
1) … bindt op G-gekoppeld proteïne Activatie van fosfolipase C geactiveerd
2) Fosfolipase C zorgt voor activatie van IP3 en DAG
3) IP3 zorgt voor Ca release excretie insuline
4) DAG zorgt voor de activatie van PKC
°inhibitie van de secretie door
- Inhibine
- α-adrenerge stimulatie (bv. noradrenaline)
FPIR en SPIR
- FPIR = First phase insuline response
o = secretie van insuline dat al aanwezig is
o FPIR is niet aanwezig bij diabetes type 1 en 2
- SPIR = Second phase insuline response
o = extra insuline aanmaken
o Is niet aanwezig bij diabetes type 1 (geen insuline productie)
Incretines
- Binden op β- cellen en verhogen de insulinesecretie
o Kan als medicatie gebruikt worden: enkel een effect bij diabetes type 2
- GLP-1 receptor agonist (bv. Ozempic)
o Bij een normale glucoseconcentratie
Weinig effect, GLP-1 gaat de insuline secretie slechts licht verhogen
o Bij een hyperglycemie
Verhogen sterk de insulinevrijstelling
o Insulinevrijstelling is dus afhankelijk van de glycemie geen risico op hypoglycemie!
- Sulfonylurea (bv uni diamicron)
o Bind op membraanreceptor waardoor de K kanalen sluiten
o cel depolariseert VGCC gaan open Ca instroom
o Veel Ca in de cel? Insulinesecretie
o Insulinevrijstelling is dus onafhankelijk van de glycemie risico op hypoglycemie!
- Incretine effect
o Orale opname van glucose leidt tot een hogere insulinevrijstelling dan IV-glucose
o Komt door vrijstelling van incretines, die voor 60% van de insulinevrijstelling zorgen
, 3
Werking van insuline
°insuline receptor
- Bestaat uit 2 α-units en 2 transmembranaire β-units
- Slechts 5% van de receptoren dienen bezet te zijn door insuline voor maximaal effect
- Insuline bindt thv receptor tyrosine kinase geactiveerd
fosforylering van intrasystolische eiwitten Insuline receptor substraat (IRS) 1-4
o IRS zorgt dat het effect van insuline tot uiting kan komen
o Bij chronische stimulatie van de insulinereceptor krijg je een downregulatie van de
receptoren (bv bij diabetes type 2)
- IRS pathways
o Metabole effecten
↑ glycoheensynthese en oxidatie
↑ eiwitsynthese en ↓ proteolyse
↑ triglyceriden synthese en ↓ lipolyse
o Groeibevorderend effect: meer genexpressie en groei
°insuline acties
- Thv de lever:
o Lever neemt glucose op via GLUT2 (niet insuline-gevoelige glucose opname)
o Stimuleert: glycogeensynthese, glycolyse, lipogenese, eiwitsynthese
Glycolyse = glucose afbraak
o Inhibeert: glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse, proteolyse, ketogenese
Ketonlichamen: β-hydroxyboterzuur, acetoacetaat (20-25%), aceton
worden geproduceerd in katabole toestand als voedsel voor de hersenen
Insuline is dus anti-ketogeen
- Thv de spiercel
o Stimuleert:
opregulatie GLUT4 (zo kan glucose in spiercel)
Glycogeensynthese, glycolyse, eiwitsynthese en de opslag van triglyceriden
o Inhibeert: proteolyse, glycogenolyses
- Thv de adipocyte
o Stimuleert
Upregulatie van GLUT4-transporters
Glycolyse richting α-glycerol fosfaat (glycerol nodig voor lipogenese)
Synthese van LPL: α-glycerol fosfaat + vrije vetzuren → triglyceriden (=FFA)
Lipogenese: FFA + glycerol → triglyceriden
o Inhibeert lipolyse
o Geen glycogeensynthese in de adipocyt!!!
- Overige acties
o Groei
o K van EC naar IC
o Anti-inflammatoir
o Beschermd endotheelfunctie
o Verminderd oxidatieve stress
, 4
Lichaamsbeweging werkt ook glucose verlagend (positief bij diabetes)
Bij vasten: insuline ↓, glucagon ↑ → insuline/glucagon ratio ↓ (< 2)
- ↑ glycogenolyse (in lever)
- ↑ gluconeogenese (als glycogeen op is)
- ↑ lipolyse
o glycerol (voor gluconeogenese)
o vrije vetzuren worden omgezet tot ketozuren
- ↓ glucoseverbruik door spieren
GLUCAGON
Algemeen
- Secretie door alfa-cellen in eilandjes van Langerhans (20-25%)
- Voornaamste stimulus: aminozuren (komen vrij bij spierafbraak
- Belangrijkste doelweefsel: lever
Biosynthese
- Gen op chromosoom 2 codeert voor mRNA preproglucagon proglucagon
- Proglucagon wordt in 2 delen gesplitst
o Deel 1 = glucagon, door protease in de α-cellen
o Deel 2 = glicentine, GLP1 en GLP2
Door protease in neuroendocriene cellen thv L cellen in het ileum en colon
- Opslag in secretoire granules
Acties glucagon
- Stimuleert: glycogenolyse, gluconeogenese, lipolyse, ketogenese, proteolyse
o Ketogenese gebeurt uit VVZ door de lipolyse
- Inhibeert: glycogeensynthese, glycolyse
SOMATOSTATINE
Algemeen
- = Hormoon dat de vrijstelling van andere hormonen inhibeert
- Wordt aangemaakt in
o δ-cellen in eilandjes van Langerhans
o D-cellen GI-tractus, hypothalamus, CZS
- Inhibeert: GH, insuline, glucagon, gastrine, VIP en TSH
o Hoe: door inhibitie adenylaat cyclase daling cAMP
- Kan gebruikt worden bij de behandeling van een VIPoom en gastrinoom
