FARMACOLOGIE
SAMENVATTING DEEL 1: INLEIDING TOT DE FARMACOLOGIE
EN BEGRIPPEN VAN FARMACOKINETIEK
,Hoofdstuk 1: Inleiding tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek
1 Absorptie: transport van farmaca over biologische membranen (p2 – 10)
1.1 Inleiding
− Definities:
➢ Farmacologie: leer der geneesmiddelen die wisselwerking onderzoekt tussen levende organismen en scheikundige stoffen.
➢ Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het geneesmiddel.
➢ Farmacodynamiek: wat het geneesmiddel doet met het lichaam.
− Inname orale medicatie:
➢ Geneesmiddel als tablet of capsule.
➢ Op nuchtere maag.
➢ Met 250 ml water.
− Principes besproken in dit hoofdstuk omtrent de passage van farmaca over barrières na orale inname, zijn ook van toepassing bij
alle andere extra-vasculaire toedieningsvormen (aangezien transepitheliaaltransport nodig is om het vasculaire compartiment te
bereiken en zo systemische effecten te kunnen veroorzaken).
− Passage geneesmiddel:
1) Mondholte.
2) Slokdarm.
3) Maag: vrijstellen en oplossen.
4) Dunne darm: absorptie en eliminatie.
5) Lever: first-pass metabolisme.
6) Systeemcirculatie.
− Farmaceutische fase:
➢ Farmaceutische fase gebeurt in de maag. Bij bruistabletten vindt de fase plaats in de patiënt.
➢ Duurt 1 uur.
1) Desintegratie van de toedieningsvorm.
2) Dissolutie: in waterig milieu of in maagzuur (HCl, pH 1-2). Hierdoor wordt de actieve stof beschikbaar voor opname.
− Absorptie in de bloedbaan: vindt plaats in de proximale dunne darm (duodenum en jejunum).
1
,1.2 Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
− Paracellulair transport: transcellulair paracellulair
➢ Transport van stoffen doorheen poriën tussen cellen (enterocyten).
➢ Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen (vooral via transcellulair).
➢ Alleen kleine, goed wateroplosbare geneesmiddelen worden zo opgenomen.
cel monolaag
− Transcellulair transport:
➢ Transport van stoffen doorheen hen celmembraan.
➢ Belangrijkste route voor opname van geneesmiddelen.
➢ Soorten: pinocytose, transcytose, gefaciliteerde diffusie, carrier-gemedieerd actief transport, en passieve diffusie.
Pinocytose – Via vacuool- of vesikelvorming (apicale endocytose gevolgd door basolaterale exocytose).
– Voor opname van hoog moleculaire stoffen.
– Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen.
Transcytose – Berust op carrier-gemedieerd transport.
– Na combinatie carrier met substraat, wordt er via endocytose opgenomen (bv. vitamine B12 en ijzer).
– Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen.
Gefaciliteerde – Diffusie in richting van concentratiegradiënt met tussenkomst van dragereiwit.
diffusie – Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen.
Carrier- – Transport tegen concentratiegradiënt in waarvoor energie vereist is.
gemedieerd – Voor opname hydrofiele stoffen die anders celmembraan niet kunnen passeren.
actief – Bv: L-dopa, penicillinen, cefalosporinen, ACE-inhibitoren, methotrexaat.
transport
– Gebeurt ter hoogte van: dunne darm, galwegen, niertubuli en bloed-hersenbarrière.
– Het dragereiwit is: substraatspecifiek, verzadigbaar en onderhevig aan competitie.
– Michaelis-Menten kinetiek: snelheid waarmee metabolisme snelheid (v)
H
stoffen via dit mechanisme opgenomen worden. 𝑣𝑚𝑎𝑥
𝑑𝑆 𝐶. 𝑣𝑚𝑎𝑥
𝑉= =
𝑑𝑡 𝐶 + 𝐾𝑚
𝑣𝑚𝑎𝑥 /2
𝐾𝑚 concentratie
2
, Passieve – Transport met als drijvende kracht de concentratiegradiënt van hoog naar laag.
diffusie
– Wet van Fick: transportsnelheid of flux: V (opname)
P > 1: vetoplosbaar
aantal deeltjes dat per tijdseenheid over
membraan verplaatst wordt. Het beschrijft
een lineair verband tussen de
diffusiesnelheid en concentratiegradiënt. x2
P < 1: wateroplosbaar
𝑑𝑆 𝐴
𝑉 = = 𝐾 . ∆𝐶 = 𝐷 . 𝑃 . . (𝐶0 − 𝐶𝑖 )
𝑑𝑡 𝑑
➢ D = diffusieconstante
➢ A = oppervlakte x2 dosis
➢ d = dikte celmembraan
➢ P = [D]vet / [D]water: partitiecoëfficiënt: hoe groter P, hoe lipofieler de stof.
– De absorptie verloopt sneller indien:
➢ Klein molecule.
➢ Groter oppervlak (A): dunne darm > maag.
➢ Lipofiele stof (log P > 1). Maar als te lipofiel: wateroplosbaarheid ⇒ dissolutie in de maag
o Als een stof hydrofieler is: betere dissolutie in het waterig milieu van de maag.
o Als een stof lipofieler is: betere absorptie door diffusie in de dunne darm.
➢ Grote concentratiegradiënt tussen darmlumen en bloedbaan. De concentratie in het darmlumen wordt
bepaald door de oplosbaarheid van het geneesmiddel in het intestinale vocht.
– Dissolutie en opname afhankelijk van:
➢ Fysiochemische eigenschappen: molecuulgrootte, vetoplosbaarheid.
➢ pKa van het geneesmiddel.
➢ Omgevings-pH: pH-partitietheorie. Zie verder.
➢ Affiniteit van een geneesmiddel voor weefsel en/of plasmaproteïnen. Door binding aan proteïnen kan een
farmacon zich ophopen in bepaalde weefsels of in het plasma.
3
SAMENVATTING DEEL 1: INLEIDING TOT DE FARMACOLOGIE
EN BEGRIPPEN VAN FARMACOKINETIEK
,Hoofdstuk 1: Inleiding tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek
1 Absorptie: transport van farmaca over biologische membranen (p2 – 10)
1.1 Inleiding
− Definities:
➢ Farmacologie: leer der geneesmiddelen die wisselwerking onderzoekt tussen levende organismen en scheikundige stoffen.
➢ Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het geneesmiddel.
➢ Farmacodynamiek: wat het geneesmiddel doet met het lichaam.
− Inname orale medicatie:
➢ Geneesmiddel als tablet of capsule.
➢ Op nuchtere maag.
➢ Met 250 ml water.
− Principes besproken in dit hoofdstuk omtrent de passage van farmaca over barrières na orale inname, zijn ook van toepassing bij
alle andere extra-vasculaire toedieningsvormen (aangezien transepitheliaaltransport nodig is om het vasculaire compartiment te
bereiken en zo systemische effecten te kunnen veroorzaken).
− Passage geneesmiddel:
1) Mondholte.
2) Slokdarm.
3) Maag: vrijstellen en oplossen.
4) Dunne darm: absorptie en eliminatie.
5) Lever: first-pass metabolisme.
6) Systeemcirculatie.
− Farmaceutische fase:
➢ Farmaceutische fase gebeurt in de maag. Bij bruistabletten vindt de fase plaats in de patiënt.
➢ Duurt 1 uur.
1) Desintegratie van de toedieningsvorm.
2) Dissolutie: in waterig milieu of in maagzuur (HCl, pH 1-2). Hierdoor wordt de actieve stof beschikbaar voor opname.
− Absorptie in de bloedbaan: vindt plaats in de proximale dunne darm (duodenum en jejunum).
1
,1.2 Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
− Paracellulair transport: transcellulair paracellulair
➢ Transport van stoffen doorheen poriën tussen cellen (enterocyten).
➢ Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen (vooral via transcellulair).
➢ Alleen kleine, goed wateroplosbare geneesmiddelen worden zo opgenomen.
cel monolaag
− Transcellulair transport:
➢ Transport van stoffen doorheen hen celmembraan.
➢ Belangrijkste route voor opname van geneesmiddelen.
➢ Soorten: pinocytose, transcytose, gefaciliteerde diffusie, carrier-gemedieerd actief transport, en passieve diffusie.
Pinocytose – Via vacuool- of vesikelvorming (apicale endocytose gevolgd door basolaterale exocytose).
– Voor opname van hoog moleculaire stoffen.
– Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen.
Transcytose – Berust op carrier-gemedieerd transport.
– Na combinatie carrier met substraat, wordt er via endocytose opgenomen (bv. vitamine B12 en ijzer).
– Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen.
Gefaciliteerde – Diffusie in richting van concentratiegradiënt met tussenkomst van dragereiwit.
diffusie – Draagt weinig bij aan de opname van geneesmiddelen.
Carrier- – Transport tegen concentratiegradiënt in waarvoor energie vereist is.
gemedieerd – Voor opname hydrofiele stoffen die anders celmembraan niet kunnen passeren.
actief – Bv: L-dopa, penicillinen, cefalosporinen, ACE-inhibitoren, methotrexaat.
transport
– Gebeurt ter hoogte van: dunne darm, galwegen, niertubuli en bloed-hersenbarrière.
– Het dragereiwit is: substraatspecifiek, verzadigbaar en onderhevig aan competitie.
– Michaelis-Menten kinetiek: snelheid waarmee metabolisme snelheid (v)
H
stoffen via dit mechanisme opgenomen worden. 𝑣𝑚𝑎𝑥
𝑑𝑆 𝐶. 𝑣𝑚𝑎𝑥
𝑉= =
𝑑𝑡 𝐶 + 𝐾𝑚
𝑣𝑚𝑎𝑥 /2
𝐾𝑚 concentratie
2
, Passieve – Transport met als drijvende kracht de concentratiegradiënt van hoog naar laag.
diffusie
– Wet van Fick: transportsnelheid of flux: V (opname)
P > 1: vetoplosbaar
aantal deeltjes dat per tijdseenheid over
membraan verplaatst wordt. Het beschrijft
een lineair verband tussen de
diffusiesnelheid en concentratiegradiënt. x2
P < 1: wateroplosbaar
𝑑𝑆 𝐴
𝑉 = = 𝐾 . ∆𝐶 = 𝐷 . 𝑃 . . (𝐶0 − 𝐶𝑖 )
𝑑𝑡 𝑑
➢ D = diffusieconstante
➢ A = oppervlakte x2 dosis
➢ d = dikte celmembraan
➢ P = [D]vet / [D]water: partitiecoëfficiënt: hoe groter P, hoe lipofieler de stof.
– De absorptie verloopt sneller indien:
➢ Klein molecule.
➢ Groter oppervlak (A): dunne darm > maag.
➢ Lipofiele stof (log P > 1). Maar als te lipofiel: wateroplosbaarheid ⇒ dissolutie in de maag
o Als een stof hydrofieler is: betere dissolutie in het waterig milieu van de maag.
o Als een stof lipofieler is: betere absorptie door diffusie in de dunne darm.
➢ Grote concentratiegradiënt tussen darmlumen en bloedbaan. De concentratie in het darmlumen wordt
bepaald door de oplosbaarheid van het geneesmiddel in het intestinale vocht.
– Dissolutie en opname afhankelijk van:
➢ Fysiochemische eigenschappen: molecuulgrootte, vetoplosbaarheid.
➢ pKa van het geneesmiddel.
➢ Omgevings-pH: pH-partitietheorie. Zie verder.
➢ Affiniteit van een geneesmiddel voor weefsel en/of plasmaproteïnen. Door binding aan proteïnen kan een
farmacon zich ophopen in bepaalde weefsels of in het plasma.
3
