Ziektemechanismen: Bammens
Bert Bammens 2023
Deel 2: stoornissen van homeostasemechanismen
Een van de belangrijkste eigenschappen van levende en wel-functionerende organismen is dat zij een aantal
bioconstanten binnen zeer enge grenzen onder controle houden en dit onafhankelijk van vrij grote
schommelingen in het uitwendig milieu = HOMEOSTASIS
Homeostasis wordt bereikt door:
- Samenstelling van de circulerende vloeistoffen constant te houden
- Perfusie van individuele weefsels aan te passen aan metabole noden
Homeostatisch mechanisme omvat als minimale elementen of karakteristieken:
- Een instellingspunt (set-point)
- Sensormechanismen
- Effectormechanismen
à fysiologisch substraat van deze elementen is meestal zeer complex
à pathologie kan worden veroorzaakt door stoornissen thv 1 van deze 3 elementen of door overschrijding
van het regelbereik (door extern milieu)
ð Verstoring van betreffende homeostasemechanisme (primair)
ð Verstoring andere homeostasemechanismen (secundair) < omdat betreffende
homeostasemechanisme verstoord is
à overdreven traagheid in de aanpassing van regelsystemen (<effector) kan leiden tot te grote oscillaties rond
het instellingspunt
Stoornissen in homeostasemechanismen nemen zeer belangrijke plaats in in pathofysiologie à wijzen op
onderliggend defect (bv thv 1 of ander regelsysteem) EN kunnen via ontregeling van het inwendige milieu
aanleiding geven tot secundaire stoornissen thv andere organen of systemen
Er bestaan talrijke bindingen tussen verschillende homeostasesystemen (hier afzonderlijk besproken)
ð Sommige systemen (bv volume- en osmose-homeostase) zijn echter zo met elkaar verweven dat een
afzonderlijke behandeling weinig zinvol is
HOOFDSTUK 1: FYSIOPATHOLOGIE VAN VOLUME- EN OSMOSE-HOMEOSTASE
1. FYSIOLOGISCHE ASPECTEN
1.1 DISTRIBUTIE VAN HET LICHAAMSWATER
Water: ongeveer 60% van het totale lichaamsgewicht
Vetweefsel bevat echter slechts 13% water: verschillen in vetgehalte vormen dan ook
de belangrijkste factor verantwoordelijk voor geobserveerde verschillen in
watergehalte tussen verschillende organen, tussen verschillende geslachten (man >
vrouw) en tussen verschillende individuen in functie van ouderdom (jong > oud) à hoe
ouder, hoe hoger vetpercentage dus lager waterpercentage
1
, Verdeling van lichaamswater: 70 kg à 42
kg/liter water
à 40% extracellulair verdeeld
- Interstitium
- Transcellulair vocht: holtes die door
een cellaag worden afgeboord:
cerebrospinaal, pleura, pericard,
peritoneum, oogbol, synovia van
gewrichten
(klein volume, kan groot worden in
pathologische omstandigheden)
- Bloedplasma
1.2 SAMENSTELLING VAN LICHAAMSWATER
1.2.1 VERSCHILLEN TUSSEN EXTRACELLULAIR EN INTRACELLULAIR MILIEU
Concentratie van opgeloste stoffen in vloeistof bepaalt
- osmolaliteit van vloeistof (mOsm/kg)
- osmolariteit van vloesitof (mOsm/L)
ð om osmotisch evenwicht te bekomen tussen extracellulaire en intracellulaire osmolaliteit zal water
diffunderen doorheen de celmembraan (tussen compartimenten)
samenstelling van opgeloste stoffen in extracellulaire vloeistof (ECF) verschilt van die in intracellulaire milieu
(ICF) door verschillen in permeabiliteit voor verschillende moleculen (eiwitten) en aanwezigheid van
transporters en actieve pompen bv Na+ - pomp (= Na+/K+ - ATPase) die actief Na+ uit en K+ in de cel pompt
ð belangrijk deel van intracellulaire eiwitten ligt waarschijnlijk gebonden aan cellulaire eiwitten en
diffundeert dus niet vrij (P04, Mg++)
ð intracellulaire ionen zijn sterk gecompartimentaliseerd
à belangrijkste elementen in ECF: Na+ en anionen Cl- en HCO3-
à overheersende osmolen in ICF: K+ en organische fosfaat-esters (ATP,
creatinefosfaat en fosfolipiden)
(in tabel ook proteinen die niet bijdragen aan osmolaliteit, want anders zouden
ze binnen en buiten hetzelfde zijn)
Stoffen die gerestricteerd zijn tot het ECF of ICF bepalen de EFFECTIEVE
OSMOLALITEIT (OF TONICITEIT)
Effectieve osmolen = stoffen die +- beperkt zijn tot ECF of ICF
ð stoffen die echt vermogen hebben osmotische beweging van water
tussen compartimenten te beïnvloeden
bijvoorbeeld:
- Na+, mannitol
2
, - K+ (theoretisch, want concentratie kalium wordt constant gehouden)
Na+: bevindt zich vooral in het extacellulair compartiment à totale hoeveelheid Na+ in het lichaam is bepalend
voor extracellulair volume (ECV)
K+ en vermelde anionen: in ICF noodzakelijk voor normale celfunctie à zo constant mogelijk gehouden worden
en verandering in ICF osmolaliteit wordt meestal veroorzaakt door een verandering in de hoeveelheid water
intracellulair
Deel van opgeloste stoffen diffundeert relatief vrij doorheen de celmembraan: hebben bijgevolg weinig
invloed op distributie van vocht tussen ICF en ECF (bv glucose, ureum en ethanol) = “INEFFECTIEVE” osmolen
ð bij snelle veranderingen van plasmaconcentatie (bv. snelle dialyse bij een uremische patiënt,
hyperglycemie bij stress) kan wel een distributie-onevenwicht ontstaan (dysequilibrium-syndroom)
o ureum: wel effectief bij “dialysis disequilibrium”
o glucose: wel effectief bij acute hyperglycemie of bij diabetes c
ook rekening houden met feit dat ionenevenwichten zich instellen op basis van osmolaire concentraties per
volume water: in plasma vertegenwoordigt water volume / volume slechts ongeveer 93% (7% = lipiden en
proteinen: geen osmolen) à in pathologische toestanden zoals hyperlipidemie kan percentage water
belangrijk lager zijn
ð osmotische kracht van Na+ lezen volgens hoeveelheid plasmawater
NIERDIALYSE (niet in boek):
Via pomp bloed in contact met dialysaat: elektrolytenoplossing die aantal stoffen niet bevat zodat er een
concentratieverschil is met bloed en bepaalde stoffen diffunderen uit het bloed
ð concentratieverschil: stoffen uit het bloed diffunderen naar dialysator à dialysefilter = koker
ð koker: allemaal vezels die een minibuisje zijn waarvan de wand een half doorlaatbaar
membraan is
dialysefiltraat stroomt tussen vezels door (lage concentratie aan afvalstoffen) à diffusie
gemedieerd transport van bloed naar dialysaat: concentratie aan afvalstoffen gaat zakken
ð bloed stroomt aan debiet van 350 ml/min
bloed stroomt naar boven en dialysaat naar beneden: over hele lengte van vezels maximale
concentratie gradiënt nastreven < TEGENSTROOM
ð “vuilste” bloed in contact met dialysaat dat al beetje vervuild is
ð Moest het in zelfde richting gaan: risico dat je equalisatie krijgt: netto geen
uitwisseling meer van afvalstoffen
Afvalstoffen zakt, ureum zakt ook (ineffectief osmool): concentratie zakt buiten de cel, maar binnen de cel nog
hoog à gaat daar ook nog zakken < diffusie van ureum naar buiten de cel
ð MAAR tijdelijk concentratieverschil: ureum wordt (tijdelijk) wel een effectief osmool: water naar
intracellulair
ð Cellen zwellen: kan symptomen veroorzaken (vermoeidheid, misselijkheid, braken à zelfs tot coma,
stupor en convulsies gaan) = DIALYSIS DISEQUILIBRIUM SYNDROME
Daarom 3x week dialyse: verminden te sterkte stijging afvalstoffen waardoor daling zeer hoog zal zijn
à eerste dialyse is korter (2u) aan trager bloeddebiet: debiet niet uitgesproken sterk en gradiënt ook niet
Dialysis disequilibrium syndrome:
3
, - Door “reverse osmotic shift” met zekere graad van hersenoedeem tot gevolg
- Voornamelijk bij snelle daling van ureum
1.2.2 VLOEISTOFVERPLAATSING TUSSEN INTRAVASCULAIR EN INTERSTITIEEL COMPARTIMENT
Vloeistof verplaatsing tussen plasma-compartiment en interstitieel compartiment wordt bepaald door
ultrafiltratie coefficiënt (Kf) en “Starling forces”
ð = distributie van vocht tussen het plasmacompartiment (p)
en het interstitieel compartiment (i) in hoofdzaak bepaald
door oncotische druk (p) en de hydrostatische druk (P) thv
capillairen (Parterieel = 25 mmHg; Pveneus = 10 mmHg; p = 28
mmHg) en thv het interstitium (P= -6 mmHg; p = 5 mmHg
ð oncotische druk buiten de capillair trekt water naar buiten en
oncotische druk binnen de capillair trekt water naar binnen
Q = waterdebiet over de capillaire membraan
Kf = filtratiecoëfficient evenredig met het capillaire oppervlak en de permeabiliteit
p = oncotische druk
- wordt hoofdzakelijk bepaald door moleculen (voornamelijk eiwitten) die niet vrij diffunderen
doorheen de membranen die de verschillende compartimenten scheiden => hebben grote invloed op
distributie van vocht (en elektrolyten) tussen deze compartimenten
- eiwitconcentratie in plasma (6,3 - 7,1 g/dL) is veel hoger dan in het interstitieel compartiment en
veroorzaakt bijgevolg differentieel oncotische druk: behoud van differentieel oncotische druk tussen
plasma-compartiment en interstitium is nodig voor behoud van vochtdistibutie tussen deze
compartimenten
ð hoofdverantwoordelijke voor oncotische druk: ALBUMINE (54 – 66% van plasma eiwitten)
arterieel treedt er normaal evenveel vocht uit dan er veneus terug opgenomen wordt
ð kleine onevenwichten kunnen worden ondervangen door aanpassing van lymfestroom
1.2.3 SAMENSTELLING VAN BEPAALDE LICHAAMSVOCHTEN
Bij verlies van lichaamsvochten stees rekening houden met specifieke ionen samenstelling (overzicht rechts
niet kunnen reproduceren)
- Maagvocht bevat veel protonen: veel maagvocht verliezen
=> alkalisch worden
- Zweet = hyposmolair: bij inspanning kan hyperosmolariteit
van het plasma ontwikkelen want wat achterblijft heeft
een hogere concentratie aan opgeloste stoffen
- Veel pancreasvocht verliezen: risico om zuur te worden
(want veel bicarbonaat verlies): in verhouding veel meer
bicarbonaat verliezen dan de concentratie die je kent in het
plasma dus effect op zuur-base effect is dat je zuur wordt
4
, 1.3 WATER EN NA+ BALANS
Balans van opgeloste stoffen en water in het lichaam wordt bepaald door de hoeveelheid inname, de
verspreiding in de verschillende vochtcompartimenten en de hoeveelheid van excretie via huid, darm en nieren
TONICITEIT/OSMOLALITEIT: osmolaire status die het volume bepaalt van cellen à geregeld door
WATERBALANS (nieren van belang)
- Essentieel voor behoud van celvolume
- Essentieel voor celfunctie (bv centraal zenuwstelsel)
EXTRACELLULAIR CIRCULEREND VOLUME à geregeld door NA+ - BALANS (nieren van belang)
- Essentieel voor behoud van bloeddruk
- Essentieel voor perfusie en functie van weefsels
à 2 sterk verbonden homeostasemechanismen
Gemeenschappelijke kenmerken:
- Sensoren registreren verstoring van evenwicht
- Deze leiden tot efferente stimuli (neurologische, hormonale of hemodynamische)
- Via effector organen wordt evenwicht hersteld
- Gemeenschappelijke effector: de nieren
Belangrijk om verschil te maken tussen stoornissen in osmo-regulatie en stoornissen in volume-regulatie gezien
de water- en Na+ balans onafhankelijk geregeld worden
ð Stoornis in waterhomeostasis: te zien in veranderingen in de Na+ concentratie (hypo- en
hypernatremie)
ð Abnormale Na+- balans: veranderingen in Na+ hoeveelheid en manifesteert zich als expansie of
contractie (oedeem en dehydratatie) van ECV
1.4 HOMEOSTASE VAN DE WATER-BALANS
Normale plasma osmolaliteit: 275-295 mOsm/kg (in toniciteit uitgedrukt: 285 mOsm/L)
ð Constant houden: osmoregulerende mechanismen die water-balans bepalen en zo de cel beschermen
tegen dehydratatie (krimpen van de cel) of water intoxicatie (zwellen van de cel)
5
, 1.4.1 BEPALING OSMOLARITEIT
Cellulaire concentratie van K+ is bepalend voor de toniciteit MAAR om klinische toniciteit te bepalen:
voortgaan met concentratie van serum Na+
ð Plasma-osmolariteit kan worden gemeten (bv door vriespunt verlaging in
labo ) of kan worden geraamd
ð Eenvoudigere schattings-formule laat K+ concentratie en constante weg
ð Nog ruwere schatting bestaat uit het tweevoud van Na+ concentratie
Verschil tussen gemeten en geraamde waarde: OSMOLAR GAP (mogelijke oorzaken zijn ongewone osmolen die
circuleren in het plasma: ethanol, methanol, ethyleenglycol, mannitol, sorbitol,…)
ð Gap groter dan verwacht: andere osmolen in plasma dan degene die er normaal zijn
1.4.1 REGELING WATERBALANS
om osmolariteit constant te houden moet inname van water dus gelijk zijn met excretie à defecten hierin
resulteren in hypo- of hypernatremie
belangrijkste elementen van input en output:
ð Normale personen: obligaat verlies van water via de urine, faeces en verdamping via de huid en
longen: urine heeft grootste rol in regeling waterbalans
ð Perspiratio insensibilis van belang bij temperatuursregeling
ð Obligaat verlies van water via nieren om te voorzien in excretie van minimale hoeveelheid stoffen die
nodig is om in evenwicht te behouden
Excretie van ‘opgeloste stoffen’ (600 mOsm) in variabele hoeveelheid water: concentratie en dilutie
Ook rekening houden met inwendige watercyclus: water gesecreteerd in het begin van het
spijsverteringskanaal wordt distaal terug gereabsorbeerd: speelsel (2,5l), maagsap (1,5l), galsap (0,8l),
pancreassap (0,7l) en dundarmsap (3,0l)
ð Bij gastro-intestinale pathologie (braken, diarree, ileus…) kan deze cyclus (totaal 8-9l) sterk verstoord
zijn
Regeling van waterbalans = kritisch à vochtverschillen tussen ICF en ECF kunnen ten dele veranderingen in
osmolariteit dempen, maar 2 hoofdmechanismen zijn: DORST en VASOPRESSINE
A. DORST
Dorst: een efficiënt verdedigingsmiddel bij normale, bewuste personen, zelfs indien ze niet in staat zijn
geconcentreerde urine te produceren (diabetes insipidus)
Dorstcentrum: gelokaliseerd in anterolaterale zone van de hypothalamus
6
, ð Toename in extracellulaire osmolariteit verwekt volumecontractie in betrokken neuronen: induceert
dorst
Sensoren plasmaosmolaliteit: OSMOreceptoren
- Gelegen in centraal ZS waar BBB doorlaatbaar is:
o Organum vasculosum van lamina terminalis (OVLT)
o Subfornicaal orgaan (SFO)
- Hogere toniciteit
o “shrinking” van cellen
o Stimulatie van dorstgevoel
o Toename (vrij) water intake
(dorstreceptoren en ADH-receptoren liggen op zelfde anatomische plaats maar zijn niet dezelfde)
Niet-osmotische factoren beïnvloeden ook dorst:
- Droogtegevoel in mond en keel via n. vagus en n. glossopharyngeus (sensoriële component)
- Angiotensine II via receptoren in wand 3e ventrikel (receptoren ook gestimuleerd door vermindering
ECF en hypotensie)
- Daling ECF en hypotensie
B. VASOPRESSINE
Gesynthetiseerd thv supra-optische en paraventriculaire kernen van de hypothalamus en wordt van daar
langs zenuwbanen geleid naar de hypofyse-achterkwab.
Productie en vrijzettting van AVP worden geregeld via osmoreceptoren in buurt van deze kernen
ð Extracellulaire hyperosmolariteit is de belangrijkste prikkel: toename of afname in toniciteit wordt
door hypothalamische osmoreceptoren gevoeld als een vermindering of vermeerdering van celvolume
(TRPV4 kanalen)
ð Osmotische drempel voor AVP vrijzetting is 280-290 mOsm/kg &
systeem is zeer sensitief om plasma osmolaliteit niet meer dan 1-2%
procent te laten variëren: 1% stijging boven deze drempel = stijging
AVP
Sensoren plasma osmolaliteit: OSMOreceptoren
- Gelegen in centraal ZS waar BBB doorlaatbaar is:
o Organum vasculosum van lamina terminalis (OLVT)
o Subfornicaal orgaan (SFO)
- Hogere toniciteit:
o “shrinking” van cellen (TRPV4 kanalen)
o Meer actiepotentialen
o Stimulatie andere neuronen tot synthese, verpakking, axonaal
transport en vrijzetting ADH (hypothalamus à posterior hypofyse)
Niet-osmotische factoren ook AVP secretie regelen à voornaamste is EFFECTIEF
CIRCULEREND VOLUME
ð Dit hemodynamisch antwoord wordt gemedieerd door baroreceptoren in
sinus caroticus: sensitiviteit van deze receptoren echter lager dan dan deze
van de osmoreceptoren
7
,Serie andere factoren beïnvloeden eveneens vrijzetting (en/of werking) van AVP en omvatten nausea, pijn,
stress, hypoglycemie, zwangerschap en verschillende medicaties
AVP verhoogt thv de ducti colligentes van de nier de permeabiliteit voor water
ð Bindt thv V2 receptoren aan basolaterale membraan van ‘principal cel’ en activeert adenylyl cyclase:
leidt uiteindelijk tot insertie van waterkanalen (aquaporines 2) in luminale membraan
Afbraak van AVP in lever en nieren (halfwaardetijd: 18 min)
Effecten van ADH:
- Systemische vasoconstrictie (enkel bij hypovolemische shock)
- Renale effecten:
o TAL: stimulatie Na/K/Cl cotransporter en K- kanalen
o ICT en CCT: stimulatie van EnaC
o IMCD: stimulatie van ureum reabsorptie
à opbouw corticomedullaire gradiënt
o Vermindering medullaire bloedflow
à verhinderen afbouw corticomedullaire gradiënt
o ICT tot IMCD(principal cells) : verhogen waterpermeabiliteit: activatie en aanmaak van
aquaporines + snelle inbouw van aquaporines die al aanwezig zijn in de cel in wand vesikels
die zich in cel bevinden
à water reabsorptie en concentratie urine
8
,Overzicht waterpermeabiliteit over verloop nefron:
Normale werking vereist aanwezigheid van osmotische gradiënt in interstitium: de osmolariteit van urine kan
variëren van 1500 (bij maximale concentratie) tot 40 mOsm/kg water (maximale dilutie)
In verband met concentrerend en diluerend vermogen van de nier wordt gebruik gemaakt van volgende
begrippen:
- Osmolaire klaring:
- Vrij-water-klaring:
- Negatieve vrij-water-klaring:
TCH2O: Cosm-V
Renale fysiologie kan zorgen voor:
- Dilutie tot 10x de plasma osmolaliteit (30 mOsm)
- Concentratie tot 4x de plasma osmolaliteit (1200 mOsm)
Urine bestaat conceptueel uit 2 delen:
- Volume/debiet nodig om ‘opgeloste stoffen’ iso-osmotisch te verwijderen = ‘osmolal clearance’ (kan
als klaring worden berekend)
- Volume/debiet nodig om tot totaal urinair volume te komen komen = ‘free-water clearance’ (kan niet
echt als klaring worden berekend)
Free water clearance:
- Nul in geval van iso-osmotische urine
- Positief in geval van gedilueerde urine (tot 18L/dag)
- Negatief in geval van geconcentreerde urine (tot -1,5L/dag)
Algemeen stellen: elke vermindering van totaal lichaamswater dat resulteert in toename van de Na+
concentratie, zal dorst induceren en de conservatie van water bevorderen door renale excretie van water te
verminderen (AVP secretie)
Stijging effectief circulerend volume (volume expansie):
- Drempel voor ADH secretie stijgt
- Helling van ADH vs osmolaliteit-curve daalt
- Bv verantwoordelijk voor hypernatremie bij hyperaldosteronisme:
aldosterone à Na+ retentie à volume toename à niet
9
, osmotische inhiberende factor voor ADH vrijzetting à lage ADH à vrij waterverlies à concentratie
osmolen en Na stijgt dus hypernatremie
Zwangerschap:
- Osmotische drempel voor ADH stijgt
- Osmotische drempel voor dorstgevoel daalt
ð Door effect van HCG op gevoeligheid osmoreceptoren
ð Daling plasma osmolaliteit vna 8-10 mOsm
1.5 HOMEOSTASE VAN DE NA+ BALANS
1.5.1 INLEIDING
80 – 90% van al het Na+ is extracellulair à ECF volume is een reflectie van totale hoeveelheid Na+ in het
lichaam
ð Regeling van het extracellulair volume gebeurt dan ook in hoofdzaak via mechanismen die de Na+
balans controleren
!! extracellulair bloedvolume en bloeddruk niet alleen door Na+ balans geregeld maar ook door
hartritme, slagvolume en vasculaire tonus
Gemiddeld dieet in onze streken: 130 – 200 mmol NaCl per dag (8-12g): eigenlijk meer dan basale behoefte
ð Onder normale omstandigheden evenveel NaCl geëxcreterd als er wordt ingenomen
ð Plotse veranderingen in inname kunnen enkele dagen vragen vooraleer de excretie zich heeft
aangepast: over enkele dagen leiden tot nieuwe Na+ balans met nieuw ECF volume
1.5.2 REGELING NA+ BALANS
A. SENSORMECHANISMEN
Beschikbare sensormechanismen zijn multipel à registreren verschillende aspecten van de volumehomeostase
ð Relatief belang varieert al naargelang de specifieke problematiek
Sensoren die verandering in effectief circulerend volume detecteren zijn BARORECEPTOREN
gelocaliseerd in zowel hoge druk als lage druk delen van de circulatie, tevens ook receptoren in centraal
zenuwstelsel en lever
- “centrale” vasculaire sensoren
o Lage druk (zeer belangrijk)
§ Atria van het hart
§ Pulmonaire vasculatuur
o hoge druk (minder belangrijk)
§ sinus caroticus
§ aortaboog
§ juxtaglomerulair apparaat (aff. Arteriool)
- centraal zenuwstelsel (minder belangrijk)
- lever (minder belangrijk)
Signaal voor regulering Na+ secretie:
- NIET hele ECF volume
- WEL EFFECTIEF CIRCULEREND VOLUME
10
