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Samenvatting "partim I" - Farmacologie

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Cours
Farmacologie

Établissement
Universiteit Antwerpen (UA)

Samenvatting van "partim I" als onderdeel van het vak 'Farmacologie' gegeven door prof. Guns PJ. in de 2e Bachelor Geneeskunde aan de UA. Samenvatting gebaseerd op slides, lesnotities én cursus.

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Aperçu 8 sur 101 pages

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Publié le 4 septembre 2024
Nombre de pages 101
Écrit en 2023/2024
Type Resume

farmacodynamiek
farmacokinetiek
geneesmiddelinteracties
cholinerge transmissie
adrenerge transmissie
purines
serotonine
leukotriënen
bradykinine
immunosuppressieva
dmard
hemostase
fibrinolyse

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3 éléments

1. Resume - Samenvatting "partim i" - farmacologie
2. Resume - Samenvatting "partim ii" - farmacologie
3. Resume - Flashcards geneesmiddelen - farmacologie
Montrer plus

Inhoudstafel
Inleiding.......................................................................................................................................................... 5
Biologisch effect......................................................................................................................................... 5
Geneesmiddelontwikkeling ....................................................................................................................... 5
Wat is een geneesmiddel........................................................................................................................... 5

Farmacodynamiek..........................................................................................................................................6
Aangrijpingspunten van geneesmiddelen.................................................................................................. 6
Specifieke geneesmiddelen................................................................................................................. 6
Nomenclatuur....................................................................................................................................... 7
Overzicht.............................................................................................................................................. 7
Receptoren.................................................................................................................................................7
Ionotropic receptoren........................................................................................................................... 8
Metabotropic receptoren (GPCR).........................................................................................................8
Tyrosine kinase linked receptoren (“-nibs”).......................................................................................... 9
Nucleaire receptoren............................................................................................................................ 9
Samenvatting....................................................................................................................................... 9
Geneesmiddel – receptor interacties....................................................................................................... 10
Agonist............................................................................................................................................... 10
Antagonisten...................................................................................................................................... 13
Samenvatting..................................................................................................................................... 16
Adaptatie............................................................................................................................................ 16

Farmacokinetiek...........................................................................................................................................18
Inleiding....................................................................................................................................................18
1. Passage door membranen...................................................................................................................18
(Ultra)filtratie.......................................................................................................................................18
Diffusie............................................................................................................................................... 19
Carrier-gemedieerd transport............................................................................................................. 21
Samenvatting..................................................................................................................................... 21
2. Absorptie (opname)..............................................................................................................................21
Galenische formulering...................................................................................................................... 22
Orale absorptie...................................................................................................................................23
Parenterale absorptie......................................................................................................................... 24
Lokale absorptie................................................................................................................................. 24
3. Distributie (verdeling)........................................................................................................................... 25
Verdelingsvolume (VD).......................................................................................................................25
Eiwit-binding....................................................................................................................................... 25
Bloed-hersenbarrière (BHB)...............................................................................................................26
Redistributie....................................................................................................................................... 26
4. Metabolisme.........................................................................................................................................26
Biotransformatie................................................................................................................................. 27
Enterohepatische circulatie................................................................................................................ 27
Pro-drug............................................................................................................................................. 27
5. Eliminatie (excretie)..............................................................................................................................28
Klaring................................................................................................................................................ 28
ADME: samenvatting............................................................................................................................... 29

1

, Farmacokinetische analyse en modellen................................................................................................. 29
Eén-compartiment model................................................................................................................... 29
Twee-compartiment model................................................................................................................. 30
Herhaalde toediening (steady-state)........................................................................................................ 30
1e orde kinetiek.................................................................................................................................. 31
Verzadigingskinetiek (niet-lineair).......................................................................................................32

Individuele variatie in geneesmiddelen respons...................................................................................... 33
Inleiding....................................................................................................................................................33
Oorzaken van individuele variabiliteit.......................................................................................................33
Genetische factoren........................................................................................................................... 33
Leeftijd................................................................................................................................................34
Ziekte..................................................................................................................................................34
Geneesmiddelinteracties....................................................................................................................35

Chemische transmissie en het autonoom zenuwstelsel..........................................................................37
Autonoom zenuwstelsel........................................................................................................................... 37
Chemische transmissie............................................................................................................................ 37
Presynaptische modulatie.................................................................................................................. 38
Co-transmissie................................................................................................................................... 38
Denervatie en supersensitiviteit......................................................................................................... 38

Cholinerge transmissie............................................................................................................................... 39
Cholinerge neurotransmissie................................................................................................................... 39
Voorkomen......................................................................................................................................... 39
Muscarine ACh-receptoren (mAChR)...................................................................................................... 40
mAChR agonisten.............................................................................................................................. 40
mAChR antagonisten......................................................................................................................... 42
Nicotinerge ACh-receptoren (nAChR)......................................................................................................43
nAChR-spierverslappers.................................................................................................................... 44
Afbraak van acetylcholine (ACh)..............................................................................................................45
Cholinesterase-remmers.................................................................................................................... 45
Samenvatting: cholinerg systeem............................................................................................................ 47

Adrenerge transmissie................................................................................................................................ 49
Fysiologie van adrenerge neurotransmissie............................................................................................ 49
Adrenerge receptoren.............................................................................................................................. 50
Adrenerge effecten.............................................................................................................................50
Sympathicomimetica................................................................................................................................ 51
-receptor agonisten............................................................................................................................ 52
-receptor agonisten............................................................................................................................ 53
Sympathicolytica...................................................................................................................................... 54
-receptor antagonisten....................................................................................................................... 54
-receptor antagonisten = “-blokkers” (-olol)........................................................................................ 54
Farmaca die aangrijpen op de levenscyclus van NA/A............................................................................56
NET-inhibitie....................................................................................................................................... 56
Indirecte sympathicomimetica............................................................................................................ 57
Samenvatting: adrenerge receptoren.......................................................................................................57
2

,Andere perifere mediatoren: 5-HT, purines, NO........................................................................................ 58
5-hydroxytryptamine = serotonine............................................................................................................58
Classificatie van 5-HT-receptoren...................................................................................................... 58
Farmaca............................................................................................................................................. 59
Samenvatting: 5-HT........................................................................................................................... 61
Ergotalkaloïden........................................................................................................................................ 61
Belangrijkste actieve stoffen...............................................................................................................62
Purines..................................................................................................................................................... 62
Nucleotide receptoren (in cytosol)......................................................................................................63
Farmaca............................................................................................................................................. 63
Stikstofoxide (NO).................................................................................................................................... 64
Effecten van NO................................................................................................................................. 64
NO-donoren........................................................................................................................................65
PDE-V remmers................................................................................................................................. 65

Lokale hormonen, ontsteking en allergie.................................................................................................. 67
Inleiding....................................................................................................................................................67
Immuunsysteem................................................................................................................................. 67
Histamine................................................................................................................................................. 67
Antihistaminica................................................................................................................................... 68
Indirecte antihistaminica.....................................................................................................................69
EicosanoÏden........................................................................................................................................... 70
Prostaglandines....................................................................................................................................... 70
Fysiologische effecten........................................................................................................................70
Klinische toepassingen.......................................................................................................................71
Leukotriënen............................................................................................................................................ 72
Fysiologische effecten........................................................................................................................72
Leukotriene-receptor antagonisten.....................................................................................................72
Bradykinine (BK)...................................................................................................................................... 72
Fysiologische effecten........................................................................................................................73

Anti-inflammatoire en immunosuppressieve farmaca............................................................................. 74
NSAID...................................................................................................................................................... 74
Nevenwerkingen.................................................................................................................................74
Farmaca............................................................................................................................................. 75
Glucocorticoïden...................................................................................................................................... 77
Kinetiek...............................................................................................................................................78
Effecten.............................................................................................................................................. 79
Indicaties............................................................................................................................................ 79
DMARD.................................................................................................................................................... 80
Conventionele/synthetische DMARD’s...............................................................................................81
Biologische DMARD’s........................................................................................................................ 82
Tyrosine kinase (JAK) inhibitoren.......................................................................................................82
Immunosuppressiva................................................................................................................................. 83
Aangrijpingspunten.............................................................................................................................83
Farmaca............................................................................................................................................. 84
Anti-jicht middelen....................................................................................................................................85
Acute aanval.......................................................................................................................................86
3

, Chronisch........................................................................................................................................... 86
Samenvatting: anti-jicht medicatie......................................................................................................87

Hemostase = bloedstolling......................................................................................................................... 88
Hemostase............................................................................................................................................... 88
Rol van endotheelcellen bij de regulatie van hemostase................................................................... 88
Trombo-embolische aandoeningen.................................................................................................... 89
Rol van bloedplaatjes...............................................................................................................................89
Stimuli van bloedplaatjes....................................................................................................................90
Farmaca............................................................................................................................................. 91
Samenvatting: bloedplaatjesremmers................................................................................................ 94
Rol van bloedplaatjes...............................................................................................................................94
Protrombinase complex (F–Va complex)........................................................................................... 95
Anticoagulantia...................................................................................................................................95
Vitamine K.......................................................................................................................................... 96
Injecteerbare anticoagulantia............................................................................................................. 97
Directe orale anticoagulantia..............................................................................................................99
DOAC vs. vitamine K antagonisten.................................................................................................. 100
Fibrinolyse..............................................................................................................................................101
Fibrinolytica...................................................................................................................................... 101

4

,Inleiding
Biologisch effect
● farmacodynamiek (PD) = hoe werkt een geneesmiddel in een organisme
○ dosis → plasmaconcentratie op een bepaald tijdstip
● farmacokinetiek (PK) = wat doet een organisme met een geneesmiddel
○ plasmaconcentratie → effect

⇒ bepalen het biologisch effect

Geneesmiddelontwikkeling NIET
● kostelijk: 1-2 miljard euro
● lang proces: 10 jaar

proces
1. drug discovery
● meestal: academisch onderzoek ontdekt nieuwe pathway die gekoppeld is aan een ziekte
○ inhibitie/modulatie van deze pathway kan het ziekteproces beïnvloeden
2. pre-klinische fase
● hits (actieve moleculen) testen op proefdieren
3. klinische fase
● fase 1: farmacokinetiek en veiligheid bestuderen
○ 10-tal gezonde vrijwilligers
● fase 2: efficaciteit aantonen
○ 100-tal patiënten
● fase 3: grootschalige effecten en nevenwerkingen documenteren
○ > 1000 vrijwilligers/patiënten

Wat is een geneesmiddel
conventionele geneesmiddelen
● small molecules: < 400 g/mol = 400 Dalton
○ orale toediening: opname via plasmamembraan
● NSAID’s (bv. aspirine), synthetische statines

biologische geneesmiddelen = biologicals
● grotere molecules
○ selectievere en specifiekere interactie met target
○ parenterale toediening (IV of SC)
● hormonen (bv. insuline), monoklonale antilichamen
5

,Farmacodynamiek
Aangrijpingspunten van geneesmiddelen

niet-specifiek specifiek

lage chemische en biologische specificiteit hoge chemische en biologische specificiteit
→ grote hoeveelheid nodig
4 aangrijpingspunten
fysio-chemische werking ● receptoren
● ion-kanalen
● antacida = anti-zuren ● opnamesystemen
● bulklaxativa ● enzymen
● osmotische diuretica ● (gentherapie)
● actieve koolstof
● plasmavervangers

voorbeeld: inhibitie van maagzuursecretie
● niet-specifiek
○ antacida = zouten (bv. natriumbicarbonaat) die zuur neutraliseren
○ alginaat of sucralfaat: fysische barrière aan de binnenkant van de maag, als beschermlaag
tegen zuur
● specifiek
○ H2-antagonisten = histamine-receptor antagonist
■ binding van histamine op H2-receptoren activeert pariëtaalcellen tot
maagzuursecretie
○ protonpompinhibitoren (PPI)
■ inhibitie van K+/H+-ATPase, waardoor pariëtaalcellen het zuur niet kunnen secreteren

Specifieke geneesmiddelen
chemische specificiteit: de ruimtelijke configuratie van een geneesmiddel bepaalt de binding (affiniteit)
met zijn target
● bv. angiotensine II – angiotensine II receptor
○ octapeptide (8 AZ) → afsplitsing van één AZ (7 AZ)
○ L-AZ → D-AZ (inactief spiegelbeeld molecule)

⇒ activiteit verlies: minder affiniteit voor de receptor

biologische specificiteit: bepaald door verschillen in expressie van aangrijpingspunten (bv. receptoren)
● bv. angiotensine II receptoren
○ wel in gladde spiercellen van bloedvaten: contractie
6

, ○ wel in proximale tubulus van nier: Na+-reabsorptie
○ niet in gastro-intestinaal stelsel

Nomenclatuur
● receptoren
○ agonist – antagonist
● ion-kanalen
○ blockers – modulatoren
● enzymen
○ inhibitor – pro-drug
● transporters
○ inhibitor

uitzonderingen
● β-blockers werken in ter hoogte van receptoren → β-receptor antagonisten
● Ca2+-kanaal antagonisten werken in ter hoogte van ionkanalen → Ca+-kanaal blokkers

Overzicht

Receptoren
= sensoren voor bepaalde moleculen die signalen buiten de cel capteren en omzetten naar signalen in de
cel, om chemische communicatie tussen cellen mogelijk maken

4 klassen
● ionotropic receptoren = ion-kanaal gekoppelde receptoren
● metabotropic receptoren = G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR)
● tyrosine kinase-linked receptoren
● nucleaire receptoren

7

, Ionotropic receptoren
1. agonist bindt op zijn membraanreceptor en wekt een signaal op
2. second messenger: ionen potentiaal
● signaal leidt tot flux van ionen → depolarisatie (activatie) of hyperpolarisatie (inhibitie)

voorkomen: snelle aansturing van zenuw- en spierweefsel
● nicotinerge ACh-receptoren (nAChR)
● GABAA-receptoren die Cl--kanalen openen (inhibitie)
● glutamaat-receptoren die Ca2+-kanalen openen (activatie)

Metabotropic receptoren (GPCR)
1. agonist bindt op zijn membraanreceptor en activeert het G-proteïne
● koppeling aan adenylate cyclase, met vorming van cAMP
○ Gαs (stimulerend), Gαi (inhiberend)
● koppeling aan fosfolipase C
○ Gαq
2. geactiveerd G-proteïne initieert een second messenger
● cAMP, cGMP, IP3, DAG

Gladde spiercellen
β2-receptoren: gekoppeld aan Gαs-protein
1. stimulatie cAMP → activatie van proteïne kinase A (PKA)
2. inhibitie van myosine light chain (MLC) kinase door fosforylatie → relaxatie van gladde spiercellen

⇒ effecten van cAMP verschillen naargelang het weefsel

α1-receptoren: gekoppeld aan Gαq-proteïne
1. activatie van membraangebonden fosfolipase C (PLC)
2. cleavage van PIP2 in DAG en IP3 (second messenger)
3. DAG activeert proteïne kinase C (PKC)
4. IP3 bindt op het sarcoplasmatisch reticulum (Ca2+-reservoir) die Ca2+ zal vrijstelling
5. Ca2+-induced Ca2+-influx: instroom van Ca2+ via voltage-gated calcium-channels (VGCC)
6. contractie van gladde spiercellen door binding van Ca2+ op calmodulin en activatie van myosine light
chain (MLC) kinase

8

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