Immuniteit en infecties, niet altijd in
balans
Overzicht immuun systeem
Onderscheidt maken tussen eigen en niet-eigen materiaal. Indien wel reactie op eigen materiaal dan
krijg je autoimmuniteit. Niet-eigen antigen herkennen als verdediging tegen micro-organismen.
- Aangeboren immuniteit: receptoren
- Adaptieve immuniteit: B-cellen, T-cellen, antistoffen
Cytokines zorgen voor regeling van immuunreacties.
Overdreven immuunreactie leidt tot ontstekingen/inflammatie
Aangeboren immuniteit
Verschillende cellen zoals neutrofielen, eosinofielen, basofielen en monocyten en macrofagen.
Deze cellen hebben receptoren voor PAMP. Cellen kunnen pathogenen herkennen 🡪 fagocyteren.
Neutrofiele granulocyten en macrofagen zijn !-ste fagocyten; fagosoom versmelt met lysosoom en
microorganisme w afgebroken. Fagocyten hebben R voor antigen-antistof complexen vb Fc R
herkennen Ab 🡪 fagocyteren wanneer op antigen gebonden 🡪 Ab ook gefagocyteerd.
Eosinofielen gaan niet fagocyteren maar positioneren tegen de worm en dan degranuleren en
toxische stoffen vrijzetten en deze gaan worm kapot maken en zo afdoden.
Basofiele granulocyten zijn verantwoordelijk voor allergische reacties.
Adaptieve immuniteit
Komt trager op gang, maar kan elk niet-eigen eiwit herkennen en elimineren.
Intracellulair: Kan zeer specifiek zijn en onderscheidt maken tussen
intracellulaire pathogenen zoals virussen en eigen peptiden. Virus in
cel 🡪 maakt virale eiwitten 🡪 door proteasoom afgebroken tot
peptiden 🡪 getransporteerd naar ER 🡪 presenteren op MHC-I
complex 🡪 getransporteerd naar cel opp 🡪 T-cel (CD8) gaat met zijn R
het MHC-I + peptide complex herkennen 🡪 CTL gaat cel afdoden.
Extracellulair: eiwit buiten cel 🡪 opgenomen door APC 🡪 endosoom
gaat antigen kapot klieven tot peptiden 🡪 presenteren op MHC-II 🡪
complex op opp van APC gebracht 🡪 herkend door CD4 T-cel 🡪
geactiveerd tot TH cel 🡪 interageren met een B-cel 🡪 BCR (membraan
gebonden antistof) bindt antigen 🡪 maakt antistof tegen antigen
TH cel klassen
- TH1 bij intracellulaire en virale infecties
o Aanmaak van cytofiele antistoffen (opsonisatie: antistof bindt pathogeen en gaat
deze merken en dit complex bindt Fc receptoren).
o Stimulatie cellulaire immuniteit (activatie van macrofagen).
- TH2 bij worm-infecties
1
, o Non-cytofiele antistoffen met IgE als uitzondering en deze leiden tot allergische
reacties.
- TH17 bij bacteriële infecties
o Produceren cytokinen IL-17 zorgen voor de aantrekking van neutrofiele granulocyten
aan de hand van chemokinen
- TREG: regulatorische T cellen
o Immuunreactie afremmen, om overdreven inflammatie en auto-immuniteit reactie
af te remmen.
Cytokinen
TH1: macrofaag of DC fagocyteert pathogeen 🡪 productie IL-12 🡪 bindt R op T-cellen of NK-cellen 🡪
productie IFN-γ 🡪 macrofaag/DC activeert 🡪 productie TNF-α (pro-inflammatoir)
TH2: produceert IL-4 en IL-10 🡪 IL-4 activeert B-cellen + IL-10 is immunosuppressief en de-activerend,
gaat immuunreactie tegen gaan maar kan ook door T H1 gemaakt worden (niet exclusief).
TH17: produceert IL-17 🡪 induceert neutrofiel-aantrekkende chemokinen
TREG: produceert IL-10
IL-6: induceert acuut-fase eiwitten in de lever en stimuleert B-cellen om Ig te maken
Infectie en immuniteit: niet altijd in balans
Om een goede immuunreactie te hebben, heb je een goede balans nodig tussen afremmen groei
parasiet en anderzijds goeie immuunreactie zonder dat deze te hevig is wat zorgt voor schade door
ontsteking.
- Bij goede balans zorgt dat voor klaring van de parasiet of voor een asymptomatische
aanwezigheid (chronische infectie).
- Bij een onvoldoende immuunreactie om parasiet tegen te gaan gaat deze blijven prolifereren
en dan krijg je te veel parasieten in het lichaam. Weefsel gaat kapot, lethaal. In dit geval krijg
je ontstekingsreactie door vrijzetting van de parasieten.
- Bij te sterke immuunreactie gaan veel parasieten worden opgeruimd maar je krijgt
ontsteking en dat kan ook dodelijk zijn. Door ontsteking kunnen er problemen optreden in
weefsels, organen en metabole problemen.
Parasiet is niet van plan gastheer ziek of dood te maken, de beste pathogenen (meest succesvol) zijn
geëvolueerd tot onschadelijke commensalen. De balans is afh van parasiet, gastheer genetics,
omgeving, co-infecties, medicatie, …
Hemoflagellaten
- Pathogeen met flagel
- Komt voor in het bloed
- Er bestaan 4 vormen: amastigoot, promastigoot, epimastigoot en trypomastigoot.
o Amastigoot: bolvormig, en geen flagel/ heel korte niet functionele flagel.
o Promastigoot: langwerpige cel en eindstandig een lange flagel waarbij deze parasiet
kan rondzwerven. Flagel beweegt voorop en maakt soort van schroefbeweging die
cel vooruit gaat trekken.
2
, o Epimastigoot: flagellen liggen zijdelings en zijn verbonden met cel via een soort
golvend membraan (undilerend) zodanig dat parasiet kan rondzwemmen. Membraan
ontspringt achter de celkern.
o Trypomastigoot: gelijkend op epimastigoot maar bij deze ontspringt membraan langs
de celkernen heen.
Afrikaanse trypanosoom + zie vorig jaar
Vermenigvuldigen extracellulair in het bloed (zwemt tussen RBC en WBC).
Gaat uit bloedbaan treden en in de hersenen kruipen 🡪 slaapziekte.
Vector is de tsetse vlieg (glossina) 🡪 via speeksel van de vlieg in het bloed
Twee stammen:
o Brucei rhodesiendse: Oost-Afrikaanse variant, vrij acuut (2-6 maand)
o Brucei gambiense: West-Afrikaanse variant, chronisch (2-4 jaar).
Parasiet is lethaal als je deze niet behandeld.
Levenscyclus
Vermenigvuldiging van “slender”
trypomastigoten in het bloed en
vorming van “stumpy”
trypomastigoten die een nieuwe
tsetse vlieg kunnen infecteren.
“slender”
trypomastigoot kan in centraal
zenuwstelsel en
cerebrospinaal vocht
binnendringen.
Zoönose: een groot probleem
voor de veehouderij in Afrika.
“nagana” in huisdieren en vee:
veroorzaakt door T. brucei brucei, T. vivax en T. congolense
Kwam veel voor en is afgenomen door kolonialisme tot bijna verdwenen maar daarna terug fel terug
toegenomen sinds 1960 (dekolonisatie).
Symptomen
Bij steek van vlieg krijg je een lelijk huidletsel, en de lymfeknopen in de buurt gaan ook opzwellen
= trypanosomal chancre, 1-2 dagen na beet.
Parasiet zit in bloed en gaat prolifereren, gaat daarna doorheen BBB 🡪 als eerste symptoom krijg je
opzwellen van lymfeknopen in de nek, daarna koorts en hoofdpijn, anemie en tenslotte
neurologische problemen (apathie, langer slapen, verlamming, irreversiebele coma, …).
Verstoord slaappatroon: normale persoon vs ziek persoon
Mensen met slaapziekte hebben een heel ander patroon, slapen overdag en schieten plots wakker
en gaat zo ’s nachts ook door.
Diagnose
- Winterbottom’s teken: neurologische symptomen gecombineerd met vergrote cervicale
lymfeknopen
- Uitstrijkjes van bloed en cerebrospinaal vocht
- Antistoffen
3
, Therapie achtergrondinfo + zie vorig jaar
- Pentamidine of natrium suramin bij vroege diagnose want kan niet door BBB.
- Melarsoprol (arseenderivaat)(toxisch) 🡪 inactivatie van -SH bevattende enzymen
- Difluoreomehtylornithine (minder toxisch + nadelen) 🡪 inhibitie polyamine-metabolisme
Ontwijken van het immuunsysteem
Gedurende 6 maand tot een jaar of langer blijft parasiet in het bloed rondzwemmen 🡪 parasiet
ontsnapt aan immuunreactie 🡪 op membraan parasiet zit variant surface glycoprotein (VSG, is GPI
gekoppeld) 🡪 bedekt volledige opp parasiet 🡪 er bestaan Ab tegen want is vrij immunogeen eiwit,
maar parasiet heeft voor VSG meer dan 1000 verschillende genen, maar gaat er maar één
tegelijkertijd tot expressie brengen 🡪 lichaam maakt Ab aan (duurt 1 week) 🡪 parasiet switcht naar 1
vd andere 1000 genen 🡪 vicieuze cirkel
Je krijgt verschillende golven waarbij dus er een antistof wordt aangemaakt maar niet meer goed
genoeg is en er een volgende wordt aangemaakt.
VSG heeft een GPI anker, deze is belangrijk voor PLC die GPI anker kan kapot knippen waardoor VSG
in oplossing gaat en verdwijnt. Nodig om te kunnen switchen en oude VSG kwijt te raken.
GPI-biosynthese is doelwit voor therapie (zien dat je parasiet GPI remt en niet menselijk, er zijn
kleine structurele verschillen)
Mechanisme van antigen variatie
Er is allelic exclusion (slechts 1 variant ondergaat txn) 🡪 VSG ondergaat duplicatie (replicatie) 🡪
transcriptie vanaf het duplicaat 🡪 kopie in expression site (locatie in nucleus waar txn plaatsvindt),
maar 1 expression site dus maar 1 VSG tot expressie gebracht.
De volgorde van de genen die geswitcht worden is zeer random.
In tsetse vlieg maar 12 verschillende VSG’s.
VSG heeft bijkomende functies naast inhiberen antistof
respons:
- Alternatieve pathway voorkomen 🡪
tryponosoma’s zonder VSG w onmiddellijk gelyseerd
door alternatieve pathway van het complement.
- Cytokines induceren adhv GPI ankers: TLR2 en 4 kunnen GPIs herkennen
- Antistoffen (aspecifiek) kunnen verder gestimuleerd w
Klaring Trypanosoma’s
- !-e rol van macrofagen: herkennen en fagocyteren parasieten waar Ig op gebonden zitten
- Via Fc R en complement R
- Antistof reactie tegen VSG: IgM aangemaakt want T-cel onafh immuunreactie. Repetitieve
antigenen op opp van parasiet (zelfde antitoop verschillende keren langs elkaar herhaald) 🡪
B-cel met membraangebonden antistoffen gaat geclusterd zijn 🡪 clustering op membraan B-
cel is voldoende om B-cel te activeren 🡪 T-cel onafh activatie van de B-cel 🡪 aanmaak van
IgM (pentamerisch)(voor klasseswitch naar IgG T-cel nodig) 🡪 gestimuleerd via IL-6 🡪 vooral
intravasculair
- Vroege activatie van macrofagen en DCs door onder andere:
o GPI (van VSG, al dan niet solubel sVSG vrijgezet door parasitair fosfolipase C)
o Parasitair DNA
- TH1 response 🡪 IFN-γ, TNF-α, reactive oxygen/nitrogen intermediates
o IFN-γ geeft verdere activatie van macrofagen
o TH1 liefst niet in de hersenen en dus vooral extravasculair
4
