Pharmaceutical medicine
Introductie
Farmaceutische geneeskunde: medisch-wetenschappelijke discipline die zich bezighoudt met de
ontdekking, ontwikkeling (klinisch, niet-klinisch), evaluatie, registratie, monitoring en medische
aspecten vh op de markt brengen van medicijnen ten voordele vd patiënt en de gezondheid vd
gemeenschap (= intentie). De farmaceutische geneeskunde is verantwoordelijk voor het waarborgen
en handhaven van standaarden in de discipline en heeft als zodanig een curriculum ontwikkeld voor
hogere medische opleidingen om specialisten te voorzien van de uitgebreide vaardigheden en
competenties waar de industrie (nood aan deze kennis vooral in de industrie hebben van
competent personeelsbestand om patiënten wereldwijd sneller toegang te bieden tot betere
medicijnen) steeds meer om vraagt voor het algemeen belang.
ECPM = European Center of Pharmaceutical Medicine (in Zwitserland) trainen van deze
farmaceutische geneeskunde verkrijgen certificaat, diploma of Manama. Ook in andere landen is
het mogelijk om farmaceutische geneeskundige opleiding te volgen, alsook klinische farmacologie.
Het gnsmontwikkelingsproces
De ontwikkeling van gnsm bestaat uit drie fasen
- Niet-klinisch onderzoek
o Basis is de ontdekking van nieuwe moleculen en medicijnen, meestal gebeurt dit
adhv dieren of door in vitro testing.
o Als molecuul is geïdentificeerd dan gaan we kijken naar de mogelijkheden: hoe kan
worden gesynthetiseerd ( input van farmaceuten en chemici nodig) en
geformuleerd nodig (= toedieningsvorm, farmacokinetiek, toxiciteit, etc).
- Klinische studies
o Klinische gaat over alles waarbij mensen worden gebruikt om het molecuul te testen.
o IND = molecuul wordt nu een investigational new drug (≈ actief farmaceutisch
ingrediënt (API)).
o Klinisch onderzoek bestaat uit verschillende stappen: short term en long term.
Alsook uit drie verschillende fasen.
Deze twee eersten fasen duren samen gemiddeld 10 jaar.
- Post approval (gnsm op de markt)
o Gnsm kan worden goedgekeurd en kan dan op de markt terecht komen.
o Na veel jaren van research dan genoeg info over molecuul en dan kan dit medicijn
worden geregistreerd
NDA = new drug application, of BLA = biological license application
aanvragen bij EMA (in Eu, FDA in UK).
o Indien gnsm wordt geaccepteerd kan bedrijf kiezen om het medicijn op de markt te
brengen.
Vaak wordt ook een patent aangevraagd, een patent geldt 20j, maar deze
telt vanaf begin van aanvraag (de helft van de tijd gaat al verloren door
ontwikkeling van gnsm, daarom deze proberen kort te maken).
Ontwikkeling van nieuw medicijn is duur!!
, o Fase IV is deel van post-approval van molecule, om extra veiligheidsinfo te krijgen
over het medicijn.
GLP, GCP en GMP houden verband met kwaliteitsnormen/standaarden in de wetenschappelijke,
klinische en farmaceutische sectoren.
- GLP - Good Laboratory Practice: niet-klinisch onderzoek
o IMA kijken bij aanvraag voor overgang van niet-klinisch onderzoek naar klinische
studies alleen naar onderzoeken die volgens GLP normen zijn uitgevoerd.
- GCP - Good Clinical Practice: klinische studies en post-approval
- GMP - Good Manufacturing Practice: niet-klinische onderzoek, klinische studies en post-
approval kwaliteit van molecuul moet in alle fase hetzelfde zijn.
Ontwikkelingsproces is sterk gereguleerd, veel richtlijnen die moeten worden gevolgd alsook
regulaties.
De levenscyclus van gnsm
De levenscyclus van gnsm kijkt naar gnsm vanuit economisch standpunt: verdelen in vroeg, midden
en laat.
- Vroeg is deel voor de approval en voor marketing, dus wanneer er geld moet worden
geïnvesteerd (rood).
- Midden is wanneer medicijn om de markt kan komen en kan worden verkocht sales
period: waar je geld kan verdienen (groen).
o Ideaal: groen >> rood geld verdienen en investering terugverdienen.
o De inkomsten kunnen groot zijn block buster > 1 miljard verdienen
- Late fase begint vanaf dat patent is overgelopen (patent begint vanaf dat patent wordt
aangevraagd obv), dan kunnen ook andere bedrijven uw medicijn kopiëren, dan door
competitie minder geld verdienen.
Hoe investering minimaliseren en verkoop maximaliseren?
Ontdekken van nieuwe gnsm
NCE: New Chemical Entity
NME: New Molecular Entity
NBE: New Biological Entity
Er wordt een nieuw iets ontdekt, maar het is nog geen medicijn !!
Belangrijk is teamwork, interdisciplinair teamwork nodig!
De verschillende afkortingen hebben iets te maken met de chemische structuur. Molecuul kan
verschillende structuren hebben.
- Small molecules: eerste golf van moleculen: werken vooral symptomatisch.
o Bv statines: small molecules, worden ontwikkeld meestal door grote hoeveelheid
moleculen te synthetiseren en dan screenen om te kijken of deze met hoge affiniteit
en specificiteit binden aan een target, bij statines gaan zij HMG-CoA reductase met
hoge affiniteit binden om zo aanmaak van cholesterol tegen te gaan.
o Off-target effecten zorgen voor toxiciteit.
, - Biologicals: tweede golf: ziekte modificeren, probleem proberen tegen te gaan. Een molecuul
wordt specifiek ontwikkeld voor dat target (geen trial-and-error). Dit zijn vaak monoclonale
antilichamen (-mab)
o Bv PCSK9-inhibitoren
o Deze gnsm zijn vaak selectief voor de target en hebben amper off-target effecten,
toxiciteit ontstaat meestal door on-target (te veel aan effect).
Cholesterol synthese gebeurt in de lever, de levercellen gaan LDL-R tot uiting brengen en normaal zal
LDL-cholesterol daarop binden en worden opgenomen. De receptor kan ook worden gebonden door
PCSK9 waardoor deze wordt geïnternaliseerd en afgebroken, wat zorgt voor meer cholesterol
aanwezig in het plasma want er kan minder w opgenomen. Daarom proberen het PSCK9 proteïne te
blokkeren zodat R aanwezig blijft op hepatocyt oppervlak en dus cholesterol kan blijven opnemen.
Ab bindt PCSK9 en gaan binding met R tegengaan, waardoor R cholesterol kan binden.
Placebo vs PCSK9 inhibitor (1-malig): daling van 50% door inhibitor gedurende 6 maanden.
Biologicals hebben lange halfwaarde tijd, dus frequentie van toediening is lager waardoor
beter therapietrouw. Bij small molecules dagelijks innemen dus lagere therapietrouw.
- ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products): derde golf en meest recente golf: deze gaat
verder en gaat proberen de ziekte te transformeren door te interfereren met de
genexpressie.
o Bv siRNA – Inclisiran: geeft bij één malige injectie een lange duratieve daling van
cholesterol.
PCSK9 is een proteïne en wordt tot expressie gebracht door een gen, daarom proberen het gen dat
dit proteïne produceert te blokkeren door mRNA te blokkeren dat wordt afgeschreven vanuit DNA.
Het siRNA wordt in cel gebracht, daar zal siRNA mRNA binden, en daardoor zorgen dat het mRNA
wordt afgebroken.
o Bv mRNA gebaseerde vaccinaties: synthetisch mRNA van virus geven aan patiënten,
dat mRNA zal dan tot expressie komen en dan zal deel van virus worden
gesynthetiseerd en daardoor zal dan immuunsysteem in gang schieten.
Gnsmontdekking en ontwerp
In het begin zoeken naar mogelijke gnsm en daarna kijken naar de veiligheid van die gnsm, pas dan
kunnen ze op de markt terechtkomen.
Introductie
First things first
Voor je begint aan het ontdekken van een gnsm moeten er een paar belangrijke vragen worden
gesteld.
- Strategisch: is het wenselijk om nieuw gnsm in bepaald klinisch gebied te zoeken is er een
opportunity, daarom een markt-analyse maken om te kijken of er een markt is voor het
gnsm.
o Bv: analgetica niet meer extra nodig, maar voor anti-alzheimer producten is er wel
een grote markt.
- Wetenschappelijk: Kan het gedaan worden, zijn er modellen die gevalideerd zijn, zijn er
targets waar je op wil focussen. Hebben we de verbindingen (de chemische bibliotheek)?
Patenten?
, - Operationeel: kunnen we het doen? Hebben we het geld ervoor? Hebben we de mensen en
de ervaring hiervoor? Wetenschappers werkzaam in de industrie: gespecialiseerd in de
productie van bepaalde medicijnen.
Voorbeeld is Pfizer: alzheimer drug research: hier is het probleem dat er geen goede modellen zijn,
muis modellen bootsen slechts beperkt de symptomen na die ook in mensen voorkomen. Ze vonden
moleculen die de progressie bij dieren konden stoppen. Maar de moleculen werkten niet bij mensen
Er zijn modellen, maar het zijn geen goede modellen.
Voorbeeld van schilderijen: beide schilderijen zijn deze afbeelding, maar de tweede is een
surrealistisch kopie van de eerste. Sommige zaken kunnen worden herkend zoals de luit, de speler,
hond, tafeldoek metafoor voor gnsm ontdekking fase: we moeten een proxy-situatie gebruiken
die lijkt op, maar niet hetzelfde is als de klinische situatie. Hoe beter de proxy lijkt op de echte
situatie, hoe meer kans dat de moleculen kunnen worden gebruikt.
Objectieve ontdekking en ontwerp van gnsm
- Om farmacologisch actieve moleculen te identificeren
- waarvoor duidelijke aanwijzingen bestaan
- dat ze het farmacologische doel in het lichaam in voldoende hoeveelheden zullen bereiken
zodat ze het gewenste effect kunnen uitoefenen
- zonder toxiciteit
Modellen die worden gebruikt in dit stadium hebben als doel het vinden van gnsm
We hebben verschillende fasen in de ontwikkeling van een gnsm:
- High-throughput screening (1000den compounds): We hebben veel componenten die we
gaan screenen met verschillende modellen.
o High throughput screening is eerste fase met veel moleculen die worden onderzocht.
Als je activiteit wil vinden van deze moleculen dan moet je high throughput systeem
hebben. We gaan zo proberen het aantal moleculen te verminderen.
- Hit to lead (100den compounds): Selectiviteitsassays, in vitro efficacy assays, fysisch-
chemische assays…
- Lead optimization (10tallen compounds): In vivo efficacy assays (preklinisch), fysisch-
chemische assays…
- Candidate seeking (1-3 compounds): PK/PD modellering, selectie van de juiste zoutvorm,
beoordeling van de kristalvorm…
Biologie: doelgerichte of fenotypische ontdekking
Twee verschillende benaderingen nl doelgericht vs fenotypisch.
Target-based benadering: wijziging van de target activiteit levert een specifieke biologische
hypothese op die getest kan worden en een startpunt voor de identificatie van moleculen om dit te
doen. Voordat er gebruik werd gemaakt van de target-based benadering, werden gnsm ontdekt adhv
fenotypische assays. Beide technieken hebben hun voor- en nadelen.
Discovery & Design research antitumoral compounds
Antitumorale moleculen: Hoe vinden van moleculen tegen kanker?
