PURINERGE MESSENGERS
ADENOSINE
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Purinerge messengers: adenosine
B. WERKINGSMECHANISME
- Boodschapper
- Bouwsteen van nucleotiden/nucleosiden
- Mediator – co-transmittor: ATP naar ADP (E huishouding)
- Stress autacoid (wordt vrijgesteld uit bloedbaan)
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
SAR precursor, nl. adenosine
- Ribose
- Adenine
- ATP-ADP > meerwaardig negatief > probleem om door BHB te geraken
Pagina 1 van 66
,PURINERGE MESSENGERS
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
Algemeen gebruik
- Soms IV voor supraventriculaire tachycardie (heel korte halfwaardetijd)
Specifiek voor dit GM:
- /
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
- Meerwaardig negatief geladen door fosfaatgroepen moeilijk door BHB
F. EXTRA INFORMATIE
- /
Pagina 2 van 66
,PURINERGE MESSENGERS
TICLOPIDINE EN CLOPIDOGREL
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Purinerge messengers: adenosine > platelet P2Y 12 receptor – ADP antagonisten > thienopyridines
B. WERKINGSMECHANISME
Normaal mechanisme: bloedplaatsjes activatie en aggregatie
- Moleculen binden op GPCR > fosfolipase C wordt geactiveerd
- Calcium, PKC en PLA2 komen vrij
› Calcium activeert actine en myosine
› PLA2 activeert thromboxaan A2
- Actine, myosine en PKC zorgen ervoor dat ADP en TA 2 worden aangemaakt en vrijgesteld
- ADP zal binden op P2Y12 receptor en TA2 bindt op de GPCR
- GPCR: expressie glycoproteïne dat gebonden is aan membraan van bloedplaatje > interactie met
fibrinogeen > stabilisatie van bloedklonter
Pagina 3 van 66
, PURINERGE MESSENGERS
Mechanisme ticlopidine en clopidogrel
- Inhibitie bloedplaatjes aggregatie (traag en lang werken)
- Eerst metabolisatie en dan werking uitvoeren > binden aan P2Y 12 receptor (covalent)
› Hydroxylatie van dubbele binding van thiofeen = OH op zetten = enol vorm > omzetten naar
keto vorm door oxidatie met CYP2C19 Carbonyl is geconjugeerd met dubbele binding
› Hydroxylatie/oxidatie naar S-oxide
› Hydrolyse S-oxide naar carbonzuur > elektrofiele sulfeenzuur
o Sulfeenzuur gaat reageren met thiol in P2Y12-receptor
o Vorming van een disulfidebrug door afsplitsing van water = covalente binding
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
Specifiek voor dit GM:
Ticlopidine
- deels verzadigde pyridine ring met thiofeen ring eraan = thienopyridine
- via CH2 aan chloorbenzeen ring
Clopidogrel
- deels verzadigde pyridine ring met thiofeen ring eraan = thienopyridine
- via CH aan chloorbenzeen ring
- extra substituent op alfa-C methylester
Pagina 4 van 66
ADENOSINE
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Purinerge messengers: adenosine
B. WERKINGSMECHANISME
- Boodschapper
- Bouwsteen van nucleotiden/nucleosiden
- Mediator – co-transmittor: ATP naar ADP (E huishouding)
- Stress autacoid (wordt vrijgesteld uit bloedbaan)
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
SAR precursor, nl. adenosine
- Ribose
- Adenine
- ATP-ADP > meerwaardig negatief > probleem om door BHB te geraken
Pagina 1 van 66
,PURINERGE MESSENGERS
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
Algemeen gebruik
- Soms IV voor supraventriculaire tachycardie (heel korte halfwaardetijd)
Specifiek voor dit GM:
- /
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
- Meerwaardig negatief geladen door fosfaatgroepen moeilijk door BHB
F. EXTRA INFORMATIE
- /
Pagina 2 van 66
,PURINERGE MESSENGERS
TICLOPIDINE EN CLOPIDOGREL
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Purinerge messengers: adenosine > platelet P2Y 12 receptor – ADP antagonisten > thienopyridines
B. WERKINGSMECHANISME
Normaal mechanisme: bloedplaatsjes activatie en aggregatie
- Moleculen binden op GPCR > fosfolipase C wordt geactiveerd
- Calcium, PKC en PLA2 komen vrij
› Calcium activeert actine en myosine
› PLA2 activeert thromboxaan A2
- Actine, myosine en PKC zorgen ervoor dat ADP en TA 2 worden aangemaakt en vrijgesteld
- ADP zal binden op P2Y12 receptor en TA2 bindt op de GPCR
- GPCR: expressie glycoproteïne dat gebonden is aan membraan van bloedplaatje > interactie met
fibrinogeen > stabilisatie van bloedklonter
Pagina 3 van 66
, PURINERGE MESSENGERS
Mechanisme ticlopidine en clopidogrel
- Inhibitie bloedplaatjes aggregatie (traag en lang werken)
- Eerst metabolisatie en dan werking uitvoeren > binden aan P2Y 12 receptor (covalent)
› Hydroxylatie van dubbele binding van thiofeen = OH op zetten = enol vorm > omzetten naar
keto vorm door oxidatie met CYP2C19 Carbonyl is geconjugeerd met dubbele binding
› Hydroxylatie/oxidatie naar S-oxide
› Hydrolyse S-oxide naar carbonzuur > elektrofiele sulfeenzuur
o Sulfeenzuur gaat reageren met thiol in P2Y12-receptor
o Vorming van een disulfidebrug door afsplitsing van water = covalente binding
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
Specifiek voor dit GM:
Ticlopidine
- deels verzadigde pyridine ring met thiofeen ring eraan = thienopyridine
- via CH2 aan chloorbenzeen ring
Clopidogrel
- deels verzadigde pyridine ring met thiofeen ring eraan = thienopyridine
- via CH aan chloorbenzeen ring
- extra substituent op alfa-C methylester
Pagina 4 van 66
