NOTITIES 9. SPECIFIEKE
IMMUNITEIT IG, BCR, TCR EN
HLA
1) Titelblad.
B- en T-cellen: perfect weten wat een B-cel herkent en wat een T-cel herkent. Meer en
meer therapie aan de hand van immuniteit.
hier worden enkele vragen over gesteld!
We zagen reeds inflammatie = het begin van alles.
Pas in 2e instantie worden B- & T-cellen erbij betrokken -> trage cellen
B- & T-cellen = basis van de immunologie; dus zeker goed kennen –> weten wat een T-cel
is, hoe het pathogenen herkent, en wat een B-cel is en hoe het pathogenen herkent..
2) Inhoudstafel.
3) 9.1 Principes van adaptief immuunsysteem
Tot nu toe besproken: innate immunity – beschermt ons in de eerste dagen. Dit blijft
altijd hetzelfde.
Wat we nu gaan zien: adaptieve immunity – zorgt op de lange duur voor genezing bij een
eerste contact. Bij een twee contact zorgt het ervoor dat je niet ziek wordt; het wordt
steeds beter. Dit wordt nooit opgestart als the innate immunity er niet is.
Bij inflammatie zijn bacteriën, virussen en pathogenen een gevaar. Als er nooit een
gevaarsignaal geweest is zal er nooit een imuunrespons van het type B- of T-cellen
optreden.
Slide is al eerder aan bod gekomen
Inmate = aangeboren immuunsysteem -> neutrofielen, monocyten, macrofagen,
eiwitten..
Zorgt ervoor dat je de eerste fase doorkomt en soms zelfs ervan geneest (is op zich in
staat om te genezen dus)
In laboratorium: muizen zonder B- & T-cellen en zijn perfect gezond, worden niet meer
ziek dan andere muizen; dus het aangeboren immuunsysteem kan u dus zeker in leven
houden
Bij meer virulente bacteriën die ze vb.kunnen krijgen van andere muizen, zijn ze binnen
de paar weken dood
Af en toe zijn B- & T-cellen dus nodig als aanvulling op de inmate immuunsysteem
4) Fig. 1.9: Selection of lymphocytes by a pathogen
Waarom duurt dit nu zo lang: anders dan het aangeboren immuunsysteem, hebben de B-
en T-cellen één unieke receptor waardoor het kan voorkomen dat we maar één cel
hebben die een bepaald pathogeen herkend. Die ene cel moet dan eerst gaan proliferen
1
, (een van de snelste proliferaties in ons lichaam); toch duurt het enkele dagen (typisch
een week) voordat we voldoende van de gele cellen hebben om iets effecties te kunnen
doen. het duurt zo lang omdat we niet van 1 cel moeten beginnen.
Bovenste cellen: allemaal inactief, functieloos – worden uiteindelijk functionele
effectorcellen. Dit mechanisme laat makkelijk zien hoe geheugen ontstaat: als je de
volgende keer niet van 1, maar van 100 cellen begint; dan gaat het vele sneller.
Principe van B- & T-cellen:
Elke B- & T-cel heeft een eigen receptor; is heel verschillend van macrofagen,
neutrofielen, NK-cellen waar meerdere receptoren op 1 cel zitten en geen enkele van die
receptoren specifiek is voor die ene cel.
Je hebt dus heel weinig cellen met die ene bepaalde receptor dat je op dat moment
nodig is omdat hij vb.tegen het griepvirus gericht is.
Je vertrekt bij 1 cel; die moet dan eerste gaan delen voor je voldoende kritische massa
hebt om daar iets mee te doen -> het is dat proces die zo langduurt, maar is wel de
snelste celdeling binnen het lichaam (binnen de 8uur: van 1 naar 2 cellen)
Je hebt dus klonale expansie nodig en uiteindelijk gaan die differentiëren naar iets wat
effector-functie heeft, dus iets wat het pathogeen kan beschermen.
Dus je hebt meerdere receptoren, dat geheel kan je het ‘volledig repertoir’ noemen,
moet voldoende breed zijn om alle pathogenen van antwoord te kunnen dienen.
5) Grote nadeel van dergelijk systeem: je hebt receptoren voor om het even wat.
Aangeboren immuunsysteem: receptoren specifiek voor bacteriën of virussen.
Adaptief immuunsysteem (B- en T-cellen): receptoren tegen om het even wat, ook tegen
eigenschappen van ons eigen lichaam. Willen we hier dus mee aan de slag gaan, dan
zullen we dan repertoir dus moeten opkuisen, we zullen moeten selecteren alvorens het
functie verwerft.
In het beenmerg en de thymus, waar de B- en T-cellen gemaakt worden, zal er een
enorme selectie nodig zijn zodanig dat er geen zelfreactiviteit optreedt.
nadeel: er moet serieus in geselecteerd worden, het is dus een veel minder efficiënt
systeem.
Hoe maken we al die receptoren? Door genherschikking.
Bij het aangeboren immuunsysteem: we hebben daarvoor receptoren ontwikkeld die
typische structuren van pathogenen herkennen (vb.LPS; is zo typisch voor bacteriën dat
je er niet kan naast kijken, is heel eenvoudig om daar een receptor tegen te maken.
Bij het specifiek immuunsysteem: dat kan in principe om het even wat herkennen; we
kunnen antistoffen maken voor ons eigen gebruik tegen om het even wat. -> wordt veel
gebruikt in de farmacie: zo veel mogelijk actieve producten te maken als je een
membraanmolecule te blokkeren, dan maak je er een antistof tegen en kan je het
gebruiken als medicament.
We kunnen zowel met B- als met T-cellen tegen eigenlijk om het even wat een receptor
maken en we kunnen dat herkennen -> zonder overdrijven dus miljarden receptoren. We
kunnen dus in principe ook tegen onszelf reageren; dat moet verhinderd worden =
‘selectie’. We hebben zowel positieve als negatieve selectie -> de negatieve selectie
2
, verhindert dat er autoreactieve T-cel-klonen ontstaan. Positieve selectie -> wil die
miljarden receptoren selecteren op de wss bruikbare receptoren; dus om een meer
efficiënt receptoir te maken; waarbij sommige klonen bevoordeeld worden op basis van
hun receptor en andere verwaarloosd.
Als we miljarden receptoren willen maken; moeten we in principe miljarden genen
hebben. We hebben 20.000 genen; hoe kunnen we dan miljarden receptoren maken?
Normaal maak je van 1 gen; 1 eiwit; dus 1 gen -> 1 mRNA -> 1 eiwit.
Hoe kan je dan van 1 gen meerdere eiwitten van maken? “Alternative splicing”; als jeAlternative splicing”; als je
een gen hebt; met exonen en intronen. Soms wordt bijvoorbeeld een exon 2 er niet
tussengezet; en een eiwit krijgt van 2 exonen ipv 3; dan heb je een ander eiwit.
Dus van 1 gen kunnen we meerdere eiwitten maken; maar dat is relatief beperkt.
Dus 20.000 genen -> miljarden receptoren; via die alternative splicing gaat het niet.
Dus moeten we kijken nr een ander systeem waar heel veel receptoren voor gebruikt
worden; de geur.
De hond vb.heeft ongeveer 1000 genen (ongeveer 5% van zijn genoom) gemaakt om te
ruiken.
Bij het immuunsysteem hebben we werkelijk 1cel-1respons; we hebben veel meer nodig;
dus we kunnen niet werken met genen; ook niet uitsluiten via alternative splicing; dus er
is een ander mechanisme voor nodig.
6) Genetica en epigenitca: Gaat differentiatie gepaard met DNA-veranderingen (somatische
mutaties)?
Hetzelfde DNA zit in al onze cellen. Vanuit een epitheelcel kunnen we een
embryonaalachtige stamcel maken; eigenlijk uit om het even welke lichaamscel. Onder
de juiste omstandigheden kunnen we daaruit weer om het even welk celtype uit maken.
DNA is overal hetzelfde, met uitzondering van de B- en T-cellen.
B- en T-cellen knutselen met hun DNA in de receptoren die ze nodig hebben. Ze
veranderen hun DNA; dit is dus geen epigenetica, maar DNA veranderingen.
Algemene kennis: je ziet een rups en een vlinder; is het DNA in de rups hetzelfde als in
die vlinder? JA!
Hoe komt het dan dat de rups er uit ziet als een rups en een vlinder als een vlinder ->
differentiële expressie.
Wij differentiëren; wij vormen ogen, levers, magen,.... Niet door aan ons DNA te prutsen,
maar door regulatie; maw het mRNA dat we gaan maken; bepaalt welke cel we gaan
maken.
Elke cel van jouw lichaam heeft hetzelfde DNA -> JA, dat klopt! Hoe kun je dat bewijzen?
Je neemt vb.een kikker (heeft relatief grote eitjes; kikkerdril), je kan de kern uit de
kikkerdril halen en een kern instoppen van een volwassen kikker (vb.van een volwassen
darmcel). Dit proces noemen we ‘kloneren’ -> van 1 kikker kan je duizenden identieke
kikkers maken. Hetzelfde als met Dolly. -> Dat bewijst dat in een darmcel nog altijd alle
genetische informatie aanwezig is om een een nieuwe kikker te maken. Tegenwoordig
kunnen we dat ook in vitro doen, maar het experiment is hetzelfde.
3
, Elke cel heeft hetzelfde DNA; dat klopt; BEHALVE voor B- & T-cellen; dus het DNA die in
een B- of een T-cel zit, is niet hetzelfde als het DNA van in de darmcel. Maak je een
nieuwe kikker aan de hand van B- & T-cellen; dan zal dit niet dezelfde kikker zijn.
7) Beschikbare genen per species
Tussen species worden genen (of gehele organismen) uitgewisseld. Toen we nog
gemeenschappelijk waren met de vissen, zijn er in ons genoom twee genen ingeslopen
die ergens uit de bacteriële wereld kwamen via een transposon.
We hebben bacteriën, archaea en eukaryoten (planten, dieren en gisten).
Er zijn heel veel interacties tussen de verschillende zaken. Bij de bacteriën: heel veel
interacties tussen andere soorten.
Als je de E-coli wil definiëren, is dat eigenlijk niet zo makkelijk. Het DNA van een E-coli
bestaat uit heel veel dingen die uitgewisseld worden met andere bacteriën. En het is
maar een klein gedeelte (ongeveer een core genoom van ongeveer 2000 genen) waarvan
je kan zeggen; “Alternative splicing”; als jeah dat is een E-coli”. Dus die genen zijn echt specifiek voor E-coli en die
definiëren E-coli, maar een E-coli heeft 4 à 5000 genen. Dus meer dan de helft van het
genoom van een E-coli krijgt het van virussen van andere bacteriën en is het maar
afhankelijk van wat de E-coli is tegengekomen hoe hij er gaat uitzien.
Bij de mens is dat niet meer zo extreem; maar het gebeurt wel af en toe; vb.gezien van
de mitochondriën; deze kregen we doordat ze zijn gaan samenleven met een bacterie.
Ook de genen die ons in staat stellen om B- & T-cellen-receptoren te maken, kregen we
van een virus.
8) Fig 5.5: Components of a transposon could have evolved to become the RAG genes and
the Recombination signal sequences of immunoglobulin and T cell receptor genes
Transposon = gelijk een virus; in staat om DNA van de ene cel naar de andere te brengen,
het heeft alleen geen kapsel. Het is eigenlijk naakt DNA met een specifieke structuur, het
heeft de code mee voor een enzym die ervoor zorgt dat dat stukje DNA zich kan ligeren
in ander DNA, op voorwaarde dat daar herkenningssequenties voor zijn. Dus het bestaat
uit herkenningssequenties en een code voor een enzym. Gen die we gebruiken om ons
DNA door te knippen in B- en T-cellen afkomstig zijn van een bacteriële leven. Deze
genen hebben ook geen exonen en zien er dus uit als bacteriële genen en zijn via een
transposon tot bij ons geraakt. Dit zijn de RAG-genen (rearangement activating genes).
RAG-1 en RAG-2 komen enkel tot expressie in B- en T-cellen en enkel en alleen om het
DNA te verknippen om een unieke receptor te maken.
De herkenningssequenties zijn in een gen terechtgekomen, een architype receptor en
hebben deze receptor met de herkenningsequenties, in stukjes geknipt. Die zijn dan gaan
zich vermenigvuldigen door duplicatie, zodanig dat we meerdere van die fragmentjes
hebben van het type V en het type J. We hebben nu dus een receptor die eigenlijk in
stukjes klaarligt en dat is zowel het geval voor de T-cel genen als voor de
immunoglobulinereceptorgenen op de chromosomen in de rechter kolom.
Een transposon = het kleinste elementje dat zich kan vermenigvuldigen in het leven.
Bestaat uit een gen die het DNA kan knippen en dan 2 DNA-fragmentjes die het herkent.
Dus wat doet het? Als je het DNA hebt van een mens, met hier en daar 2
herkenningsfrequenties; dan gaat het transposon daarop gaan liggen, dat eiwit dat
4
