Levenscyclus van
geneesmiddelen
Prof. Chris Vervaet
1
, LEVENSCYCLUS VAN GM
INLEIDING
WAT?
Levenscyclus v/e GM v molecule in proefbuis tt commercieel preparaat versch stadia tijdens ontw v GM
DEF GENEESMIDDEL
Eenv of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische(vb vaccin) eigenschappen tov ziekten
bij mens/dier
Eenv of samengestelde substantie die aan mens of dier kan w toegediend om medische diagnose te stellen of
om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen
o Verbeteren vd gezondh vd patiënt
o Verhogen vn levensverwachting
WERKING GM
Molecule werkt in op bep plaats in biologisch proces specifiek mechanische w gestimuleerd/geïnhibeerd
herstellen vh evenw dat verstoord is door ziekte opwekken v therapeutische/profylactische (preventieve) respons
Receptor + agonist stimulatie, effect Receptor + antagonist geen stimulatie / effect (inhibitie)
Vb: acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine) => anti-inflammatoir (ontstekingsremmend), anti-pyretisch (koortsverlagend),
analgetisch (pijnstillend)
Infectie/weefselbeschadiging vrijstelling v arachidonzuur cyclo-oxygenase (enzym) prostaglandines
veroorzaken koorts en maken pijnreceptoren gevoeliger
ASA zal inwerken op het enzym inhibiberen effect op prostaglandines
STADIA TIJDENS GENEESMIDDELONTWIKKELING
ONTDEKKING VH GM => IDENTIFICEREN VAN COMPONENT MET THERAPEUTISCHE OF PROFYLACTISCHE
ACTIVITEIT TOV BEPAALDE AANDOENING
Toeval
o Penicilline (Flemming, 1927)
o Nevenwerking van molecule kan op termijn uitgroeien tot goede toepassing
o ASA voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
o Viagra/ slidenafyl: oorspronkelijk onderzocht voor cardiovasculaire ziekten, verhelpen van
erectiestoornissen als nevenwerking
o Disulfiram (alcoholverslaving je voelt je niet goed als je het combineert met alcohol), werd vroeger
gebruikt als weekmaker bij leer, zo is die nevenwerking ontdekt
o Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling van angina pectoris)
Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie v actieve component)
o Vb: kinine, morfine, cocaïne, digoxine, warfarine, curare
Verbeteren bestaande moleculen
o Versterken eigen patent / omzeilen patent v concurrent (sleutelen aan moleculen , andere zijgroepen
enz toevoegen om bv de kwaliteit te verbeteren of economisch om deel markt in te nemen)
o Vb ACE-inhibitoren (beh hypertensie)
- Captopril, enalapril, lisinopril (hebben allemaal gelijkaardige structuren)
Trial & error
o Target identification
- identificatie v biologische target voor specifieke ziekte
- kennis v biologische pathway vr ziektes noodzakelijk interactie met target om
therapeutische effect uit te lokken
2
, o screening van moleculen
- interactie tussen molecule en verschillende targets ? (target moet eenvoudig zijn: eiwit, cel-
/weefselstructuur, want moeten groot aantal kunnen screenen)
Belangrijk om te weten wat target is van een GM, waarmee het moet interfereren)
- bibliotheek van moleculen tov verschillende targets (carciovasculair, antibacterieel,
antiviraal…)
o lead identification
- identificatie van moleculen met voldoende potentieel (= startmoleculen), moleculen met
grootste effect —> verdere ontwikkeling
o lead optimization
- aanpassen van structuur van de lead om eigensch van het kandidaat-geneesmiddel te
optimaliseren (activiteit, toxiciteit, opname…) —> component maken dat maximaal gaat
interageren
- selectie van moleculen met hoogste potentieel voor volgende stappen van het
ontwikkelingsproces later moet je dan maar een lage concentratie toevoegen
- Kleine veranderingen kunnen zorgen voor grotere veranderingen qua therapeutisch effect
- waarom? Later lage conc. toevoegen
- vb: corticosteroïden
clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0,5 mg/g crème)
betamethasone diproprionaat (zeer sterk werkzaam)
fluticansonpropionaat (sterk werkzaam)
hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
rationele geneesmiddelontwikkeling
o identificatie van 3D-structuur van target
- specifieke synthese van molecule welke kan binden aan target
- sleutel (GM)/slot (receptor)-principe
3D strutuur v proteïne identificeren zodat het GM perfect past
Stap1: weten welk slot (proteïne) je hebt om dan gepaste sleutel te vinden
Stap2: proteïne isoleren en karakteriseren (welke molecule moeten we ontwikkelen
die past?
SYNTHESE/ISOLATIE VAN GENEESMIDDEL
= productie van geneesmiddel in voldoende hoeveelheden op een economisch rendabele manier
Oorsprong geneesmiddelen
o Chemische synthese
- Totaal synthese
- Semi-synthese
o Natuurlijke oorsprong
- Planten
Morfine
Kinine
Taxol
- Artemisine
- Isolatie van werkzame component(en), structuuropheldering en (semi-)synthese
Digitalis-planten digoxine, digitoxine hartklachten
Wilgenbast, moerasspirea acetylsalicylzuur
- Dieren
- Insuline
- Heparine
- Groeihormoon
- Mineralen
- Magnesium
- Fosfaten
Van wilgenschors tot aspirine
o Aspirine synthetisch maken ipv te extraheren uit wilgenbast
3
, TOXICITEIT
= evalueren vd veiligheid voor toediening ad mens
Ideaal GM: molecule met hoge affiniteit & hoge Slecht GM
selectiviteit voor target lage GMdosis & minimaal risico
op nevenwerkingen
o Hoge Affiniteit= bindt heel gemakkelijk aan
receptor
o Hoge Selectiviteit= binden vooral op receptoren
waarop ze moeten binden
Blauwe curve is wat we willen, rode niet, moeten zo ver mogelijk uit elkaar liggen (afstand tussen beide =
therapeutische index)
Toxixiteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik acute, subacute en chronische toxiciteit
o Langdurige toediening van dagelijkse dosis aan muizen
o Carcinogeniciteit: induceert molecule tumoren?
o Mutageniciteit: veroorzaakt molecule genetische schade? (Vb mutatie)
- In-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
o Teratogeniciteit: veroorzaakt moleculen schade op ongeboren kind? (Effect op embryonale
ontwikkeling) —> softenon problematiek (was normaal voor ochtendmisselijkh., maar zorgde bij
baby’s voor verkorte ledematen
o Effect op vruchtbaarh
o irritatie, allergie (toxiciteit moet dus niet altijd zo extreem zijn)
FORMULATIE
= verwerken v/e actieve molecule in een voor patiënt bruikbare vorm
GM + hulpstoffen (zorgt ervoor dat het ad patiënt kan toegediend w, ook stabiliteit)
o Inwendig / uitwendig gebruik
o Orale / parenterale toediening
o Lokaal / systemisch effect
Doseringsvorm zorgt voor:
o Vlotte inname v exacte GMdosis door de patiënt
- Patiënt moet niet meer zelf dingen afwegen
o Opname vd molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarh v GM! als GM niet in opl gaat, zal
het niet worden opgenomen) transportie via bloedsomloop bereiken van vereiste concentratie
thv plaats waar molecule effect uitoefent
o ‘patient compliance’: manier waarop het w toegedient aan patiënt, moet aanvaard worden dr patiënt
- Vb voor volwassenen beter om pilletje te nemen, voor kinderen beter suppo
o Stabiliteit GM uitvoering stabiliteitsstudies vr bep ‘shelf life’ & bewaringsomstandigheden
- Men moet zorgen dat GM voor lange tijd stabiel zal blijven
FARMACODYNAMIEK (PD) / FARMACOKINETIEK (PK)
PD: na toediening aan proefdieren
o Bepaalde biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (w het gewenste therapeutisch effect uitgelokt?, wat gebeurt er met lichaam?)
PK: Wat gebeurt er met het GM in ons lichaam?
o GM kan ook naar andere plaatsen gaan waar het dan zal
zorgen voor neveneffecten, GM moet ook nog uit lichaam
geraken)
ADME
o Absorptie: hoe w GM geabsorbeerd & in welke mate?
- Vb tablet vs injectiepreparaat (rechtstreeks in
bloedbaan als absorptie moeilijk is)
- Sommige GM kunnen niet door barrière, dus dat
kan je dan gaan omzeilen dr bv intraveneus
o Distributie: hoe verdeelt het GM zich ih lichaam?
4
