Resume

Samenvatting menselijke genetica + gastcolleges + oefeningen

0 fois vendu

Cours
Menselijke genetica (1058FBDBMW)

Établissement
Universiteit Antwerpen (UA)

Book
Genetics and Genomics in Medicine

Dit document omvat alle informatie uit de slides, alles wat besproken is tijdens de les inclusief de gastcolleges. Ook de oefeningen en oplossingen van de verplichte oefensessie zijn hierin opgenomen. De zelfstudies staan er niet in.

[Montrer plus]

Aperçu 10 sur 215 pages

Voir l'exemple

Livre entier ? Non
Quels chapitres sont résumés ? Hoofdstuk 6, 7, 8, 10, 11
Publié le 23 décembre 2024
Nombre de pages 215
Écrit en 2024/2025
Type Resume

mytsw Membre depuis 3 année 15 documents vendus

€10,49

Ajouter au panier

Enregistrer

Garantie de satisfaction à 100%
Disponible immédiatement après paiement
En ligne et en PDF
Tu n'es attaché à rien

MENSELIJKE GENETICA
INHOUDSOPGAVE

Algemeen ..................................................................................................................................... 5

6 – Genregulatie & epigenetica ...................................................................................................... 6
6.1 – Genetische regulatie ................................................................................................................ 7
Promotors.................................................................................................................................... 7
Promotor: aan/uit knop van genen ............................................................................................ 7
Consensus sequenties voor promotors ..................................................................................... 7
Enhancers & silencers .................................................................................................................. 7
Topologically associating domains (TADs) ................................................................................. 8
Transcriptiefactoren............................................................................................................... 10
PAX6 gen gereguleerd door ver afgelegen enhancers ............................................................... 11
RNA splicing & RNA editing ......................................................................................................... 11
Trans acting regulatorische eiwitten ............................................................................................ 13
Regulatie van Fe opname ....................................................................................................... 13
Genregulatie voor ferritine & transferrine................................................................................. 14
miRNA’s en miRNA sponzen ....................................................................................................... 15
miRNA’s ................................................................................................................................ 15
RNA interference (RNAi) ......................................................................................................... 15
PTEN tumor suppressor gen ................................................................................................... 16
Competing endogenous RNA’s ............................................................................................... 16
6.2 – Epigenetische factoren .......................................................................................................... 16
Veranderingen in chromatine structuur ....................................................................................... 17
Modificatie van histonen en histon varianten ............................................................................... 18
Histonstaarten & modificaties ................................................................................................ 18
Histoncode & varianten .......................................................................................................... 19
Voorbeelden van histonmodificaties ....................................................................................... 19
Voorbeelden van histon H2A en H3 varianten .......................................................................... 20
Figuur: samengevat ................................................................................................................ 20
DNA-methylatie ......................................................................................................................... 20
DNA-methylatie inhibeert gentranscriptie ............................................................................... 20
DNA-methylatie tijdens ontwikkeling ...................................................................................... 21
Noncoding RNA’s ....................................................................................................................... 22
Genomische imprinting .............................................................................................................. 25
X-chromosoom inactivatie .......................................................................................................... 26
6.3 – Abnormale epigenetische regulatie en erfelijke ziektes ............................................................ 28
Principes van epigenetische dysregulatie .................................................................................... 28
Chromatineziekten tgv mutaties in genen voor chromatine modifiers ........................................... 28
Ziekten tgv dysregulatie van heterochromatine ............................................................................ 29
Uniparentale disomie en imprinting ziekten ................................................................................. 32

1

,7 – Pathogene genetische variatie................................................................................................. 38

7.1 – Hoe genetische varianten ziektes veroorzaken ........................................................................ 38
7.2 – Pathogene nucleotidesubstituties en kleine inserties & deleties ............................................... 39
Pathogene SNV’s in coderend DNA ............................................................................................. 39
Mutaties die premature stopcodons en pathogene splicing veroorzaken....................................... 41
Frequentie van pathogene puntmutaties ..................................................................................... 44
Mutatie database ....................................................................................................................... 46

7.3 – Matig tot grootschalige pathogene mutaties veroorzaakt door repetitief DNA ............................ 47
Repeats in coderend DNA ........................................................................................................... 47
Repeats in niet-coderend DNA .................................................................................................... 48
Misalignering bij homologe recombinatie .................................................................................... 52
Genconversie............................................................................................................................. 53
7.4 – Chromosoomafwijkingen ....................................................................................................... 57
Numerieke afwijkingen ............................................................................................................... 57
Down-syndroom: 47,XX,+21 of 47,XY,+21 ................................................................................ 58
Monosomie X of Turner-syndroom: 45,X .................................................................................. 60
Klinefelter-syndroom: 47,XXY ................................................................................................. 61
Triple X-syndroom: 47,XXX...................................................................................................... 61
Structurele afwijkingen ............................................................................................................... 62
Gebalanceerde of ongebalanceerd ......................................................................................... 64
7.5 – Het effect op het fenotype ...................................................................................................... 68
Mitochondriële heteroplasmie als voorbeeld ............................................................................... 68
Loss of function en gain of function mutaties ............................................................................... 69
Dominant negatief effect ............................................................................................................ 73
7.6 – Proteïnestructuur en moleculaire pathologie ........................................................................... 76
Prionziekten ............................................................................................................................... 76
7.7 – Genotype-fenotype correlaties ............................................................................................... 77
Collageenziekten ....................................................................................................................... 77
Hemoglobineziekten .................................................................................................................. 78
Sikkelcelanemie .................................................................................................................... 79
Thalassemie .......................................................................................................................... 80
Fenylketonurie ........................................................................................................................... 83

8 – Genidentificatie & complexe ziektes........................................................................................ 85
8.1 – Identificatie van genen voor erfelijke (monogene) ziekten ......................................................... 85
Oefeningen ..................................................................................................................................101

Positionele klonering ................................................................................................................. 106

Exome seq ................................................................................................................................ 112

10 – Kankergenetica/Oncogenetica ............................................................................................ 116

Genomische instabiliteit ...............................................................................................................116
Behoud van genomische integriteit ........................................................................................... 116
2

, Caretaker mechanismen bij kleine foutenlast ................................................................................117
Instabiliteit van nucleotidensequentie en kanker ....................................................................... 117
Chromosomale instabiliteit ...........................................................................................................122
Chromosomenaantal en kanker ................................................................................................ 122
Nieuwe inzichten door genoomwijde studies ..................................................................................124
Genoom sequencing studies .................................................................................................... 124
Genexpressie studies ............................................................................................................... 125

Kankertherapieën ontwikkeld dankzij high throughput data .............................................................126

11 – Genetische testen............................................................................................................... 127

Eugenetica, Lysenko .................................................................................................................. 131
Eugenetica ...................................................................................................................................131

Lysenko affaire .............................................................................................................................132

Epigenetische overerving ........................................................................................................... 134

Geslachtsbepaling en het menselijke Y-chromosoom ................................................................. 138

Gentherapie .............................................................................................................................. 141

Complexe genetica.................................................................................................................... 145
Complex vs monogeen .................................................................................................................145
Spectrum van erfelijke ziekten .................................................................................................. 145
De polygene theorie ................................................................................................................. 146
Herhalingsrisico’s .................................................................................................................... 148
Heritabiliteit en familale clustering............................................................................................ 150
Genoomwijde associatiestudies (GWAS) .......................................................................................155
Verschil met monogene ziekten ................................................................................................ 155
Principe van allelische associatiestudies .................................................................................. 156
Genoomwijde associatiestudie ................................................................................................. 160
Post-GWAS resultaten ..................................................................................................................163
Identificatie van de causatieve variant ....................................................................................... 163
Laag-frequente varianten.......................................................................................................... 165
De novo varianten .................................................................................................................... 168
Duplicaties, deleties en copy number varianten......................................................................... 168
Gen-gen en gen-omgeving interactie ......................................................................................... 169
Conclusies ...................................................................................................................................171

Gastles: Thoracaal aorta aneurysma: van molecule tot medicijn ................................................. 174
Introductie ...................................................................................................................................174
TGFbèta .......................................................................................................................................176
Extra bewijs van Loeys-Dietz syndroom..........................................................................................177

3

, Nog meer bewijs ...........................................................................................................................179

TGFb: road to therapy ...................................................................................................................181

Gastles: liquid biopsies ............................................................................................................. 183
Inleiding .......................................................................................................................................183
Liquid biopsies in research setting .................................................................................................185
Galleri test ............................................................................................................................... 185

Liquid biopsies in klinische praktijk ................................................................................................187
EMSO recommendation ........................................................................................................... 187

Gastles: Tumor predispositie syndromen ................................................................................... 190
Introductie ...................................................................................................................................190
Tumor predispositie syndroom ......................................................................................................191

Gastles: dysmorfieën ................................................................................................................ 194

Gastles: microbioom & ontwikkeling nieuwe GM......................................................................... 200

Oefeningen ............................................................................................................................... 207

Zelfstudie 1: Nomenclatuur ....................................................................................................... 216
Doelstellingen ..............................................................................................................................216
1: Niveau aangeven: DNA, RNA of eiwit ..........................................................................................216
2: Positie van de verandering aangeven ..........................................................................................217

3: Aard van de verandering aangeven .............................................................................................218
Oefeningen ..................................................................................................................................220

4

,ALGEMEEN

• Examen
o Gesloten boek, open vragen (theoretische vragen & oef)
o Vakterminologie gebruiken: mag zowel Nederlands als Engels
o Geen ZRM, geen uurwerken, doorzichtige drinkbus & pennenzak (max 10
stuks), geen potlood, doorzichtige verpakking eten
• Slides kennen voor examen, is wel samengevat dus wel boek lezen om topics te
begrijpen, maar niet-behandelde topics in boek moet je niet kennen
• 3 zelfstudie-opdrachten: studiemateriaal + op te lossen vragen à
responsiecollege (zie Bb)
o Nomenclatuur
o Technieken variant detectie
o Gene editing
§ Technieken + voor- & nadelen
• Additionele topics (niet in boek)
o Eugenetica & Lysenko, Y-chromosoom, epigenetische overerving, exome
seq, positionele klonering
• Gastlessen (zie Bb) = verplicht!
• Oefeningensessie in 2 groepen (zie Bb) = verplicht! (laatste les)
o Oefeningen voorbereiden
o Geen quotering voor examen

5

,6 – GENREGULATIE & EPIGENETICA

• Regulatie van genexpressie: cis & trans acting

o Cis acting regulatie op DNA-niveau: regulatorische sequenties: promotors
& enhancers/silencers
o Cis acting regulatie: DNA of RNA sequentie die reguleert op zijn eigen DNA
streng (bvb promotor)
o Trans acting regulatie: kan op eigen DNA-streng reguleren maar ook op
andere strengen, verloopt via diffundeerbare factor (RNA of eiwit)

• Cis acting elementen in RNA
o Cis regulatie op mRNA
niveau via 5’ en 3’ UTR
o Worden gebonden door
trans activerende eiwitten
en miRNA’s (microRNA)
o Veel voorkomend, vooral miRNA binding op 3’ UTR
• Cis & trans acting genregulatie
o Cis acting regulatorisch element: altijd DNA of RNA sequentie
§ Gen regulatie op dezelfde DNA streng
§ Reguleert 1 gen
§ Reguleert 1 allel
§ Bvb promotor, enhancer
o Trans acting regulatorisch element: altijd eiwit of RNA molecule
§ Eiwit of RNA dat migreert door diffusie, reguleert op afstand
§ Bindt op een regulatorisch element (korte DNA sequentie)
§ Reguleert beide allelen van een gen
§ Kan meerdere genen tegelijkertijd reguleren
o Regulatie is altijd een combinatie van cis en trans
§ Enhancer (cis) en transcriptiefactor (trans) die erop bindt
§ miRNA bindende sequentie (cis) en miRNA (trans) dat erop bindt

6

,6.1 – GENETISCHE REGULATIE

PROMOTORS

PROMOTOR: AAN/UIT KNOP VAN GENEN

• RNA pol II: schrijft eiwit coderende genen, lncRNA’s, en miRNA’s af
o Vormt een groot transcriptie initiatie complex met algemene
transcriptiefactoren
o Vormt zich op (cis-acting) consensus sequenties in de buurt van de
transcriptie start plaats: De Promotor
• RNA pol I: schrijft meeste ribosomale RNA’s af
• RNA pol III: schrijft tRNA genen, 1 ribosomaal RNA, en sommige kleine RNA’s af

CONSENSUS SEQUENTIES VOOR PROMOTORS

• RNA pol II promotor bevat typisch:
o BRE: TFIIB recognition element
§ TFIIB = transcriptiefactor IIB
o TATA box
o Inr: initiator element (A = transcriptiestartplaats)
o DPE: downstream core promotor element
§ Downstream tov startplaats
• Veel voorkomende elementen, maar geen ervan is nodig noch voldoende voor
promotor activiteit
• Vele promotors hebben geen van deze elementen
• 70-100 bp waarin deze sequenties zitten (geen duizenden bp voor promotor)
• Geen sequenties kennen (wel TATA box)

ENHANCERS & SILENCERS

• Cis acting sequenties van typisch 4-9 bp
• Bevinden zich zowel stroomopwaarts als stroomafwaarts
o In vele gevallen binnen de 1,5 kb, maar vaak (veel) verder

7

, • Enhancers: versterken expressie
• Silencers: onderdrukken expressie
• Boundary sequenties:
o Insulators: blokkeren interactie tussen enhancer en promotor door
regulatorische eiwitten te binden
o Barrière elementen tussen euchromatine en heterochromatine (zie verder
6.3) à zorgen ervoor dat juiste stukken ingepakt worden en juiste stukken
opengesteld worden
Let op het grote verschil tussen epigenetische en genetische boundary
sequenties
• Op figuur staat enhancer altijd Li
maar kan even goed Re staan
• Transcriptiefactoren zijn DNA
bindende eiwitten
• Binden op cis acting sequenties
• Combinatorial: verschillende
transcriptiefactoren binden tegelijkertijd
• Co-activatoren en co-repressoren
o Moduleren de actie van transcriptiefactoren zonder dat ze DNA binden
o Werken via eiwit-eiwit interacties met regulatorische eiwitten

TOPOLOGICALLY ASSOCIATING DOMAINS (TADS)

• Niet in boek
• Domein in DNA met
enhancers en silencers die
binnen domein werken maar
niet erbuiten dus werken
niet op genen daarbuiten
o Gekleurde driehoeken: bepalen interactioes tussen stukken DNA
o HiC is bvb techniek: welke stukken DNA komen in elkaars buurt
o Tussen domeinen zitten insulators = bep sequenties waar eiwitten op
binden
• Genomische regio die promotor-enhancer interacties limiteert: alleen binnen
domein, niet erbuiten
• Afgebakend door boundaries (zie afb)
• Evolutionair geconserveerd tussen species
o Grote stukken bij muis waarbij volgorde van genen zelfde is als bij mens
• Worden bepaald via genoomwijde interactie studies

8

,• Correlatie met chromatine structuur domeinen
o Vaak in 1 keer in- of uitgepakt in heterochromatine of euchromatine
• Verklaren hoe deleties en inversies nabijgelegen genen buiten de deletie of
inversie kunnen beïnvloeden
• CCCTC binding factor (CTCF)
o Zink finger insulator proteïne
o Bindt consensus sequentie met drie repeats
van CCCTC
o Kan interacties tussen enhancer en promotor
beperken
§ Minimale interactie nog wel tussen
versch domeinen
o Aangerijkt aan TAD boundaries
• Chromosomen bezetten bep regio
binnen kern
o Kan beetje overlappen
maar niet veel
o Associatie met nucleaire
lamina
o Loops kunnen ofwel in
euchromatische toestand
zijn (geen expressie) of
heterochromatisch (actief)
o Enhancers kunnen op
dichtbij gen werken of
verder gelegen genen
• Foute expressie van WNT6 dmv
mislocalisatie van enhancers van
een nabijgelegen gen leidt tot
syndactylie van het F-syndroom
o Enhancer gewisseld van regio

9

, • Overexpressie van LMNB1 dmv deletie van boundary leidt tot ADLD
o Leukodystrofie (afb): deletie opgetreden à boundary weggevallen: 2
blokken fuseren dus LMNB1 oiv van andere enhancers

TRANSCRIPTIEFACTOREN

• DNA bindende motieven
o Basen hydrofoob dus in midden DNA
o Zink finger motief kan voelen in DNA en basevolgorde voelen
§ Lopen continu langs DNA met vinger in grote groeve tot ze
sequentie vinden die ze herkennen en dan binden ze
§ Zijn lang gebruikt voor gene editing maar nu betere technieken
> Je kan ze zo editen dat ze veranderen dat ze sequentie naar
keuze herkennen

10

Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:

Qualité garantie par les avis des clients

Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.

L’achat facile et rapide

Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.

Focus sur l’essentiel

Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.

Foire aux questions

Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?

Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.

Garantie de remboursement : comment ça marche ?

Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.

Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?

Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur mytsw. Stuvia facilite les paiements au vendeur.

Est-ce que j'aurai un abonnement?

Non, vous n'achetez ce résumé que pour €10,49. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.

Peut-on faire confiance à Stuvia ?

4.6 étoiles sur Google & Trustpilot (+1000 avis)

66184 résumés ont été vendus ces 30 derniers jours

Fondée en 2010, la référence pour acheter des résumés depuis déjà 15 ans

Commencez à vendre!

Resume

Samenvatting menselijke genetica + gastcolleges + oefeningen

Infos sur le Document

Sujets

Livre connecté

Plus de résumés pour

École, étude et sujet

Vendeur

Avis reçus

Aperçu du contenu