KWANTITATIEVE GENETICA EN
PATHOGENETICA
Hoofdstuk 2
24 JUNI 2020
UGENT
Faculteit diergeneeskunde
,Kwantitatieve genetica en pathogenetica
Deel
1
,Hoofdstuk 2 : chromosoomafwijkingen en monogenische aandoeningen .............................. 5
1.1. Abnormale karyotypen en chromosomen ................................................................ 5
A. Polyploïdie ................................................................................................................ 5
i. Prevalentie ............................................................................................................ 5
ii. Genoomvermeerdering in somatische cellen : endopolyploïdie .......................... 6
iii. Triploïde dieren ..................................................................................................... 6
B. Monoploïdie .............................................................................................................. 6
i. Prevalentie ............................................................................................................ 7
C. Trisomie .................................................................................................................... 7
ii. Type van trisomie .................................................................................................. 7
v Trisomie 21 (Down syndroom) .......................................................................... 7
v Trisomie XXY (Klinefelter syndroom) ................................................................ 7
D. Monosmie ................................................................................................................. 9
i. Monosomie X (Turner syndroom) ......................................................................... 9
ii. De XO monosomie ................................................................................................ 9
E. Uniparentale disomie................................................................................................ 9
i. Prevalentie ............................................................................................................ 9
F. Cellijnvermenging ..................................................................................................... 9
i. Mozaïcisme en gynandromorfie ......................................................................... 10
ii. Chimerisme ......................................................................................................... 11
v Freemartinisme (kween) ................................................................................. 11
G. Chromosoomafwijkingen ........................................................................................ 12
i. Copy number variation (CNV) ............................................................................. 12
ii. Deletie ................................................................................................................. 12
iii. Duplicatie ............................................................................................................ 13
v Rhodesian ridgeback ....................................................................................... 13
v Huidplooïen Shar-Pei ...................................................................................... 14
iv. Inversies .............................................................................................................. 14
v Kamvorm bij kippen ........................................................................................ 15
v. Translocaties ....................................................................................................... 15
vi. Isochromosomen ................................................................................................ 18
vii. Fragiele chromosoomplaatsen........................................................................ 19
v Fragiel X-syndroom ......................................................................................... 19
v Waardenburg syndroom bij schapen .............................................................. 19
viii. Ringchromosomen .......................................................................................... 19
2
,1.2. Monogenische aandoeningen bij huisdieren .......................................................... 20
A. Metabole afwijkingen ............................................................................................. 21
i. Lysosomale stapelingsziekten ............................................................................. 21
v Mucopolysaccharidosis I (MPS I)..................................................................... 22
B. Geslachtsontwikkeling (determinatie) : afwijkingen en toepassingen ................... 22
i. Genetische aspecten van geslachtsdeterminatie en differentiatie .................... 23
ii. Disorders of seks development (DSD) bij zoogdieren ......................................... 26
1) Abnormale chromosomen .......................................................................... 26
v XY SRY+ DSD’s ................................................................................................. 26
v XY SRY- DSD’s .................................................................................................. 27
v XY DSD, cryptorchidisme ................................................................................. 28
v XX ovotesticulaire of testiculaire (SRY-) DSD bij geiten................................... 29
iii. Geslachtsontwikkeling toepassingen bij vogels .................................................. 30
C. Haar- en veerkleuren en geassocieerde genetische defecten ................................ 32
i. Mélanocyten en melanosomen .......................................................................... 32
ii. De basiskleurgenen ............................................................................................. 35
1) Het agouti-gen (A) – ASIP, ASP .................................................................... 35
2) Het bruin-gen (B of Z) – TYRP1, TRP1 .......................................................... 37
3) Het albino-gen ( C ) – TYR............................................................................ 37
4) Het dilutie-gen (D) – MLPH ......................................................................... 37
5) Het extensie-gen ( E ) – MC1R..................................................................... 38
iii. De voornaamste pelskleurgenen en geassocieerde defecten bij het paard ....... 39
1) De basiskleuren bij het paard...................................................................... 39
2) De verdunningskleuren bij het paard .......................................................... 39
3) Depigmentatie bij het paard ....................................................................... 40
iv. De voornaamste pelskleuren en geassocieerde aandoeningen van de hond ..... 43
1) Basiskleuren bij de hond ............................................................................. 44
2) Verdunningskleuren bij de hond ................................................................. 45
3) Depigmentatie (vlekken) bij de hond .......................................................... 45
v. De voornamste pelskleuren van de kat .............................................................. 48
1) Basiskleuren bij de kat ................................................................................ 48
vi. Kleuren van het verenkleed ................................................................................ 50
1) Kleuren op basis van melanine (eumelanine en feomelanine) ................... 51
2) Kleuren op basis van carotenoïden ............................................................. 51
3) Kleuren op basis van structurelementen .................................................... 52
3
, D. Erfelijke ziekten van het immuunsysteem .............................................................. 52
i. Monogenische defecten van het immuunsysteem ............................................. 52
1) Severe Combined Immuno Deficiency (SCID) bij honden en paarden ........ 52
2) Leucocytadhesiedeficiëntie (LAD) ............................................................... 53
3) Foal Immunodeficiency Syndrome (FIS) ...................................................... 54
4) Auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) bij katten .................... 55
ii. Bloedgroepen...................................................................................................... 55
1) Het ABO-bloedgroepensysteem (mens) ..................................................... 55
2) Het Rhesus-systeem .................................................................................... 56
3) Andere bloedgroepen van de mens ............................................................ 58
4) Bloedgroepen van huisdieren ..................................................................... 58
E. Genetische oogaandoening .................................................................................... 64
i. Cataract ............................................................................................................... 64
1) Primaire cataract ......................................................................................... 64
2) Cataract en fokken ...................................................................................... 65
3) Cataract en HSF4 mutaties .......................................................................... 65
ii. Progressieve retina atrofie (PRA) ........................................................................ 66
1) Gegeneraliseerde PRA (GPRA) .................................................................... 66
2) Retinal pigment epithelial dystrophy (RPED) of Centrale PRA (CPRA) ........ 66
3) Geïdentificieerde PRA mutaties .................................................................. 66
F. Mitochondriale aandoeningen................................................................................ 67
i. Sensorische ataxische neuropathie (SAN) bij de golden retrievers .................... 67
G. Erfelijke aspecten van tumorontwikkeling.............................................................. 68
1) DNA damage control (DDR)......................................................................... 69
2) Proto-oncogenen ........................................................................................ 74
3) Tumorsuppressor genen ............................................................................. 82
4) Regulatoren van apoptose .......................................................................... 91
5) Metastasis-suppressor genen ..................................................................... 93
1.3. Examen vragen........................................................................................................ 95
4
, Hoofdstuk 2 : chromosoomafwijkingen en monogenische aandoeningen
1.1. Abnormale karyotypen en chromosomen
Een teveel = un surplus de
Vermenging = mélange, malaxage
Chromosoomafwijkingen en abnormale karyotypen ontstaan door stoornissen in :
- De celdeling (mitose en meiose) à niet-disjunctie tijdens de celdeling (gedurende de
celdeling beweegt elk van de 2 homologe chromosomen naar een verschillende
celpool à als het niet gebeurt, krijgt een van de beide dochtercellen beide homologe
chromosomen terwijl de tweede er geen enkele krijgt).
- De bevruchting.
- De eerste verdeling van de bevruchte eicel.
Meestal gaan ze gepaard met een gedaald vermogen tot zelfs onvermogen om functionele
gameten te vormen en met verhoogde embryonale sterfte of vruchtbaarheidstoornissen.
Er zijn verschillende factoren die tot abnormale karyotypen leiden :
- Euploïdie = aanwezigheid van een normaal aantal chromosomen.
- Polyploïdie = teveel van 1 of meerdere kopijen van elk chromosoom.
- Aneuploïdie = teveel of tekort van 1 type chromosoom :
• Trismomie.
• Monosomie.
• Cellijnvermenging.
- Chromosoomafwijkingen.
A. Polyploïdie
Polyploïde cellen (> 2n = diploïde cellen) worden aangeduid als :
- 3n = triploïdie.
- 4n = tetraploïdie.
- (…)
i. Prevalentie
Behoorlijk = pas mal de
Parthenogenese = division àpd d’une gamète femelle non fécondée.
Padden = crapauds
Polyploïdie komt bij vertebraten relatief zelden voor maar is vrij algemeen bij planten ß
waarom zo’n verschil ?
- De meeste cultuurplanten hebben een asexuele voorplanting >< de meeste (hogere)
dieren hebben een sexuele voorplanting.
- De polyploïdie interfereert met het mechanisme voor de bepaling van de geslachten.
5
, Er zijn behoorlijk wat polyploïdie species bij vissen, amfibieën en reptielen maar heel zelden
bij zoogdieren ß waarom zo’n verschil ?
- Geslachtsdeterminatie verloopt bij deze diersoorten verschillend met die bij
zoogdieren en er zijn nog verschillen binnen deze groep van dieren :
• Polyploïde kikkers en padden hebben een seksuele voortplanting.
• Polyploïde salamanders, hagedissen en (sommige) vissen gebruikt de
parthenogenese.
Een algemeen effect van polyploïdie is dat het volume van de cellen toeneemt (om alle
chromosomen in de kern te kunnen krijgen) à invloed op de grootte van het organisme è
polyploïde species zijn over het algemeen groter en robuuster dan de diploïde en produceren
grotere zaden en vruchten.
ii. Genoomvermeerdering in somatische cellen : endopolyploïdie
Polyploïdie van bepaalde somatische cellen komt veel voor bij dieren (ook bij zoogdieren) =
endopolyploïdie (een paar polyploïde cellen binnen 1 diploïde individu) à verschillende type
cellen in het lichaam zijn polyploïde :
- In het hart = cardiomyocyten à 4n chromosomen (X), heeft een rol van contractie.
- In de lever = hepatocyten à 4 tot 16n X, heeft een rol van detoxificatie.
- In de beenmerg = megakaryocyten à tot 128n X, vorming van bloedplaatjes
(regeneratie van weefselbeschadiging).
Deze polyploïde cellen kunnen toch delen en dan diploïde cellen (2n) produceren.
iii. Triploïde dieren
Onderwerpen = soumettre
Triploïde vissen zijn (net als bij polyploïde planten) over het algemeen groter dan hun diploïde
soortgenoten à ze zijn interessant voor de aquacultuur ß ze worden kunstmatig gemaakt
door normale diploïde ♀ te onderwerpen aan een korte warmte- of koudeschok à er blijven
een aantal van hun ontwikkelende oöcyten geblokkeerd in meiose II à deze diploïde oöcysten
worden bevrucht door haploïde spermacellen à dan ontstaan triploïde individuen die vitaal
maar steriel zijn.
B. Monoploïdie
Een individu van een normaal diploïde soort met slechts 1 chromosomenset (n, dus eigenlijk
haploïd) wordt monoploïd genoemd om onderscheid te maken tussen een individu van een
normaal haploïde soort à voorbeelden van monoploïde dieren :
- Mannelijke bijen, wespen en mieren ß deze insecten ontstaan door parthenogenese
vanuit een onbevruchte eicel.
6
,i. Prevalentie
Onbelemmerd = sans obstacle
Ontwijken = éviter
Monoploïden van de meeste diersoorten zijn niet leefbaar (bij hogere dieren) door de
aanwezigheid van nefaste recessieve allelen die in deze toestand onbelemmerd tot
expressie kunnen komen à monoploïden die toch tot het adulte stadium uitgroeien zijn
steriel omdat ze geen normale meiose kunnen uitvoeren à mannelijke bijen, wespen en
mieren ontwijken dit probleem door hun gameten via mitose te produceren.
C. Trisomie
Het is een geval van aneuploïdie (2n + 1 à wanneer in een diploïde cel, 1 (of enkele)
chromosom, 3 kopijen heeft).
ii. Type van trisomie
v Trisomie 21 (Down syndroom)
De meest vorkomende trisomie bij de mens = de trisomie van de chromosoom 21 die
aanleiding geeft tot het Down syndroom of mongolisme à het karyotype van iemand met
het Down syndroom vertoont 47 chromosomen ipv 46 en wordt dus gesymboliseerd door :
- ♀: 47, XX, +21
- ♂: 47, XY, +21
Oorzaken ?
Niet-disjunctie die kan in beide ouders gebeuren maar toch werd in vrouwen een hogere
frequentie vastgesteld die bovendien afhankelijk is van de leeftijd (bij moeders jonger dan 25
is het risico gelijk aan 1/1500 >< bij moeders ouder dan 40, risico = 1/100) ß deze niet-
disjunctie is dikwijls als gevolg van langdurige blokkage tijdens de diploteenstadium (=
stadium waarbij het oögenese wordt geblokeerd tot de pubertijd, daarna wordt er 1 oöcyt per
maand vrijgesteld tijdens de menstruatiecyclus à de kans op een foutief verlopende meiose
neemt toe met de duur dat een oöcyt is geblokkerd in het diploteen ß want eiwitten die het
bewegen van de chromosomen controleren ondergaan veranderingen tijdens deze periode
van blokkage).
Verschillende omgevingsfactoren zoals hitte, koude, straling kunnen ook oorzaak zijn van
fouten tijdens de meiose.
v Trisomie XXY (Klinefelter syndroom)
Trisomie 47, XXY bij ♂wordt aangeduid als het Klinefelter syndroom (zeldzaam : 7/10 000
individuen) à fenotypisch zijn ze mannelijk maar ze vertonen dikwijls secundaire vrouwelijke
geslachtskenmerken + andere symptomen (mentale achterlijkheid, endocriene stoornissen,
7
,dysgenesie van de zaadtubuli, kleine testes, ontwikkeling van borstklieren, geringe beharing,
steriliteit).
Oorzaken ?
Niet-disjunctie van heterosomen die op verschillende ogenblikken (tijdens anafase I of
anafase II of anafase I en II) tijdens de meiose kan plaatsvinden à er zijn hier 3 voorbeelden
gegeven met betrekking tot niet-disjunctie van de heterosomen tijdens de spermatogenese
(maar iets analoog kan gebeuren tijdens de oögenese) :
Niet-disjunctie anafase I
Een van de beide X chromosomen wordt uitgeschakeld door X-inactivatie à waardoor er
in de cellen een Barrlichaampje aanwezig is.
Niet-disjunctie anafase II
Niet-disjunctie anafase I en II
8
, D. Monosmie
Het is een geval van aneuploïdie (2n – 1 à wanneer in een diploïde cel, 1 (of enkele)
chromosom, 1 kopie heeft).
i. Monosomie X (Turner syndroom)
De meest voorkomende en enig leefbare monosomie bij de mens = 45, X = Turner syndroom
(deze individuen hebben slechts 1 X chromosoom) à ze zijn fenotypisch vrouwen maar steriel
(ß hun ovaria zijn meestal rudimentair ontwikkeld).
Bij vrouwen met het Turner syndroom is er nooit een Barrlichaampje in hun cellen ß geen X-
inactivatie à ze hebben dus, in feite, hetzelfde aantal actieve X chromosomen als XX ♀ en
toch ontwikkelen ze niet helemaal à wat verklaard dat bij XX ♀ bepaalde genen op beide
chromosomen actief zijn.
ii. De XO monosomie
De XO monosomie komt ook voor bij veel diersoorten.
E. Uniparentale disomie
In normale omstandigheden krijgt een nakomeling een homoloog chromosoom van de ene
ouder en een homoloog chromosoom van de andere ouder à soms gebeurt het dat een
nakomeling beide homologe chromosomen van dezelfde ouder erft = uniparentale disomie
à uniparentale disomie vormt een uitzondering op de regel dat een nakomeling met een
autosomaal recessieve aandoening, 2 heterozygote (dragers) ouders dient te hebben è in
uitzonderlijke gevallen kan het zijn dat een aangetaste nakomeling slechts 1 heterozygote
ouder heeft.
i. Prevalentie
Uniparentale disomie ontstaat in de meeste gevallen in individuen die trisomie hadden, maar
1 van de 3 chromosomen werd vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling verloren (hij moest
normaal met trisomie aangeboren worden maar hij heeft 1 van zijn extra chromosoom
verloren).
F. Cellijnvermenging
Het is een geval van aneuploïdie.
Soms bestaan celpopulaties met verschillend karyotype (zowel kwalitatief als kwantitatief)
naast elkaar binnen hetzelfde individu à hierbij onderscheidt men :
- Mozaïekindividuen.
- Gynandromorfen.
- Chimeren.
9
