INHOUDSOPGAVE
deel 1: inl tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek .................................................................. 2
absorptie ............................................................................................................................................................. 2
Verdeling of distributie ........................................................................................................................................ 9
Eliminatie........................................................................................................................................................... 12
Farmacokinetiek ................................................................................................................................................ 21
Farmacodynamiek ............................................................................................................................................. 31
Farmacotherapie bij risicopopulaties ................................................................................................................ 41
Toedieningsvormen ........................................................................................................................................... 46
1
,DEEL 1: INL TOT DE FARMACOLOGIE EN BEGRIPPEN VAN FARMACOKINETIEK
ABSORPTIE
Dosis gnm à ° effect dmv concentratie in het plasma die afh is vd tijd
Dosis à Cp(t) = farmacokinetiek = de veranderig vd conc van het gnm ifv de tijd
Cp(t) à effect = farmacodynaniek = wat het gnm doet met het lichaam
Per os inname à bv pijnstiller
- Inname met 250ml water à reden: goede opl vh gnm
- Gwn inslikken, id mond gebeurt er niets, niet op kauwen/pletten à redenen:
o De actieve stof kan labiel zijn en evt afgbroken worden dr de enzymes id mond
o De actieve stof kan lokaal toxisch zijn vr de slijmvliezen
- Pilletje id maag dan à lost op = essentieel want anders verder geen opname mogelijk à dit noemt
men de farmaceutische fase = het tablet gaat in desintegratie en in dilutie* (= in opl)
à id maag: zuur milieu tgv de parietale cellen hun H-K ATPase pomp waarlangs Cl- meekomt
en zo HCl zich kan vormen
B- + H+ ↔ BH
Id maag zitten er veel H+ en als je gnm een base is, dan bindt dit H+ en wordt het BH+ wat goed
is, aangezien dit de vorm is waarin het het best wateroplosbaar is !!!
*bij bruistabletten vindt de farmaceutische fase plaats al in het glas ipv de maag à snellere absorptie en dus
ook snellere werking
- Dan oplossing nr de dunne darm, maar hoeknn de actieve stoffen nu vanuit het lumen vd dunne darm
naar de circulatie gaan? à verschillende mogelijkheden:
MECHANISMEN BIJ DE OPNAME VAN STOFFEN OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Paracellulair transport: transport doorheen de poriën vd cellen à deze vorm is vrij beperkt aangezien enkel
zeer kleine en wateropl moleculen dit knn bv. lithium (gebruikt bij bipolaire stoornissen)
2
,Transcellulair transport: transport doorheen het celmembraan à deze vorm is de !e route vr absorptie over
biologische membranen
≠e vormen van transcellulair transport:
- Carrier gemedieerd
- Passieve diffusie
- Pinocytose
- Transcytose
- Gefaciliteerde diffusie
Carrier gemedieerd:
- Via dragereiwitten of carriers (zijn substraatspecifiek, verzadigbaar/satureerbaar* en onderhevig aan
competitie)
- Vereist E
- Tegen de conc gradiënt in
- Snelheid volgens Michaelis-Menten vgl (v = (C / Km + C) x v max)
- Vooral bij hydrofiele stoffen die anders het celmembraan nt knn passeren (want is best lipofiel
daarvoor) à bv glucose, AZ en galzouten
- Farmaca: L-dopa, penicilline, ACE inhibitoren, cefalosporines en methotrexaat
*dus niet nuttig om eindeloos een dosis van een gnm te verhogen, want heeft toch geen effect wegens
saturatie vd carriers (V max werd al bereikt) à dus liever dan meerdere keren per dag een lagere dosis, dan 1x
per dag een grote dosis want zo wordt saturatie vermeden
Passieve diffusie:
- Volgens de conc gradient (van hoog nr laag)
- Transportsnelheid of flux (J) à beschreven dr diffusiewet van Fick: J = dS/dt = D x (A/d) x P x (C0 – Ci)
o D = diffusiecte
o A = opp
o d = dikte celmembraan
o P = partitiecoëfficiënt (geeft de verdeling van een stof weer bij een pH van 7,4 in een mengsel
van 1-octanol / water à stel P = 1: de stof verdeelt zich gelijk over de waterige en lipofiele
fase; en hoe groter P, hoe lipofieler ze is; indien P = 0: stof is volledig hydrofiel en niet lipofiel)
Indien D ↑ à snelheid ↑ (hoe kleiner het molecuul*, hoe groter D)
Indien A ↑ à snelheid ↑ en aangezien opp vd dundarm > opp vd maag à snellere diffusie id dundarm dan dat
het id maag zou zijn (mr gebeurt uiteraard nt id maag)
Indien d ↑ à snelheid ↓
Indien P ↑ à snelheid ↑
Hoe meer lipofiel** à snelheid ↑
Indien (Co – Ci)*** ↑ à snelheid ↑
*kleine moleculen = small molecules à dit zijn de meeste orale gnm, aangezien als ze te groot zijn (en dus
kleine d hebben) ze gwn niet over het membraan knn en dus niet knn geabsorbeerd worden!
3
,**nadeel is dan wel dat het molecuul minder goed kan opgelost worden, want daarvoor moet het juist
hydrofiel zijn à dus hydrofiel is ideaal vr dissolutie terwijl lipofiel ideaal is vr absorptie dr diffusie à ze staan
dus tegenover elkaar; id realiteit is een goede combinatie van beide idealiter het best
***Co = conc outside dus ih lumen vd darm
Ci = conc inside dus id circulatie
Is een gnm interessant/zinvol dat in opl gaat maar niet wordt opgenomen dus een heel kleine P heeft (want op
die manier hydrofiel, maar niet lipofiel)? à ja bv vr gnm die enkel moeten inwerken op de darmen bv laxativa,
bep AB, anti-parasitaire gnm...
Besluit:
Carrier-gemedieerd transport Passieve diffusie
Satureerbaar? Ja, bij hoge C (bij heel lage C wel Nee (lineair verband)
lineair verband)
Snelheid bepaalt dr Michaelis-Menton Fick
Formule V = (C / Km + C) x Vmax V = D x (A/d) x P x (C0 – Ci)
Andere factoren die ook een rol spelen in de dissolutie en opname van farmaca:
- pKa
- pH
De verhouding tss deze bepaalt de ionisatiegraad vh gnm en dus hoeveel lipofiele en hoeveel
hydrofiele vorm ervan aanwezig is
Meeste gnm zijn zwakke zuren of zwakke basen
Id maag aspirine meest geladen of ongeladen?
- pH maag = 1
- aspirine dus pKa = 3
Dus in een zuur milieu: veel H+ dus evenwicht meer richting HA en dus meer ongeladen vorm van het gnm
aanwezig à en dat is goed want dan kan het makkelijk over de membranen heen
4
,Maar stel dan eenmaal aangekomen id circulatie: pH = 7,4
Dus id bloedbaan: evenwicht meer naar H+ en A- en dus meer geioniseerde vorm (A-) dus hydrofieler en kan dus
niet meer terug diffunderen over het membraan aangezien het meest hydrofiel is (ion trapping)
pH partitie theorie:
- Een gnm hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar het meest id geïoniseerde vorm (dus
meest wateropl vorm) zich bevindt
- Enkel de lipofiele of dus niet-geïoniseerde (ongeladen) kan dr membranen diffunderen
o Zwak zuur in zuur milieu vd maag à snelle absorptie
o Zwakke base (pKa > 7) in zuur milieu vd maag à slechte absorptie*
Hydrofiel = geïoniseerd
Lipofiel = niet-geïoniseerd
*lokale anesthetica: zwakke basen à zijn dus vooral geladen in een zuur milieu en knn niet goed over de
membranen, ze moeten dus neutraal zijn om over de membranen heen te knn (lipofiel of dus niet-geioniseerd)
MECHANISMEN DIE DE OPNAME VAN STOFFEN OVER MEMBRANEN BEÏNVLOEDEN
Onze darmen hebben allerlei mechanismen die over de evolutie heen zijn ° om potentieel toxische stoffen zo
min mogelijk op te nemen en dus niet vergiftigd te worden
EFFLUXMECHANISMEN & TRANSPORTMOLECULEN
Doel van de effluxmech en transportmoleculen: xenobiotica actief verwijderen uit lichaamscellen
Een xenobioticum is een stof die in een organisme gevonden wordt, maar onder gewone omstandigheden niet door dat organisme wordt gemaakt of waarvan niet
verwacht wordt dat de stof aanwezig is in dat organisme
P-gp à 1e ontdekte transportmolecule
- Is een membraaneiwit
- > MDR gen (= multiple drug resistance gene)
- ! bij het ° van resistentie aan cytostatica (denk aan doxetacel bij ovariumcarincoma à P-gp pompt
doxetacel gwn uit de kankercel waardoor het niet werkzaam kan zijn à indien dan P-gp inhibitor:
doxetacel slaat wel aan, maar nadeel: op andere plaatsen waar P-gp zit, ° er veel toxiciteit)
- Thv dundarm: P-gp verhindert absorptie van bep gnm à daarom parenterale toediening vereist (zou
knn omzeild worden dr P-gp inhibitor, maar tot op vandaag gn goede ontw)
- ATP afhankelijk
5
, Andere transportmolecules bestaan er zeker ook nog à onderverdeling in 2 superfamilies:
- ABC superfamilie (= ATP binding cassette superfam; P-gp is hier onderdeel van)
- Oplosbare carriers (= SLC of solute carriers)
Ander vb: BRCP = breast cancer resistance protein à beschermt het CZS tegen toxische stoffen, zit zelf op de
BBB, nadeel is dan dat potentieel therapeutische hersenen vaak niet tot id hersenen geraken waardoor bv
sommige chemo intrathecaal wordt toegediend
Ook van belang bij het klaren van gnm uit het lichaam/organen
METABOLE ENZYMEN
Thv darmwand: metabole enzymen bv CYP3A4 (= een zeer krachtig oxidatief enzym) à breken bep gnm af
vooraleer ze de v. portae en zo de lever bereikten
Dus efflux-’pompen’ en metabole enzymen zorgen opname ↓ van gnm à dus biologische beschikbaarheid ↓ en
first-pass effect ↑
(M is de gemetaboliseerde vorm van gnm D en M is dus inactief)
Er bestaan dan ook inhibitoren van die metabole enzymen: bv CYP3A4 inhibitor à pompelmoessap!
Dus dit inhibeert de oxygenatie van gnm die worden gemetaboliseerd dr CYP3A4 en verhogen bijgevolg dus de
biologische beschikbaarheid
OPNAME VANUIT HET GI STELSEL: INTERFERERENDE FACTOREN
ZUURTEGRAAD OF PH
Indien inname van water bij het innemen van het gnm à ° zuurproductie maag à pH daalt
è Dit is goed want aspirine gaat dan meer in zijn ongeladen vorm (BH) en dan kan het over de
membranen heen
Vr somm gnm (bv de azolen, dit zijn zwakke basen) is het dus noodz dat de maag een zure pH heeft om in opl
te kunnen gaan en om opgenomen te worden
è Stel pt neemt maagzuursecretieremmers: pH maag stijgt à gnm kan niet goed oplossen en worden
opgenomen
6
deel 1: inl tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek .................................................................. 2
absorptie ............................................................................................................................................................. 2
Verdeling of distributie ........................................................................................................................................ 9
Eliminatie........................................................................................................................................................... 12
Farmacokinetiek ................................................................................................................................................ 21
Farmacodynamiek ............................................................................................................................................. 31
Farmacotherapie bij risicopopulaties ................................................................................................................ 41
Toedieningsvormen ........................................................................................................................................... 46
1
,DEEL 1: INL TOT DE FARMACOLOGIE EN BEGRIPPEN VAN FARMACOKINETIEK
ABSORPTIE
Dosis gnm à ° effect dmv concentratie in het plasma die afh is vd tijd
Dosis à Cp(t) = farmacokinetiek = de veranderig vd conc van het gnm ifv de tijd
Cp(t) à effect = farmacodynaniek = wat het gnm doet met het lichaam
Per os inname à bv pijnstiller
- Inname met 250ml water à reden: goede opl vh gnm
- Gwn inslikken, id mond gebeurt er niets, niet op kauwen/pletten à redenen:
o De actieve stof kan labiel zijn en evt afgbroken worden dr de enzymes id mond
o De actieve stof kan lokaal toxisch zijn vr de slijmvliezen
- Pilletje id maag dan à lost op = essentieel want anders verder geen opname mogelijk à dit noemt
men de farmaceutische fase = het tablet gaat in desintegratie en in dilutie* (= in opl)
à id maag: zuur milieu tgv de parietale cellen hun H-K ATPase pomp waarlangs Cl- meekomt
en zo HCl zich kan vormen
B- + H+ ↔ BH
Id maag zitten er veel H+ en als je gnm een base is, dan bindt dit H+ en wordt het BH+ wat goed
is, aangezien dit de vorm is waarin het het best wateroplosbaar is !!!
*bij bruistabletten vindt de farmaceutische fase plaats al in het glas ipv de maag à snellere absorptie en dus
ook snellere werking
- Dan oplossing nr de dunne darm, maar hoeknn de actieve stoffen nu vanuit het lumen vd dunne darm
naar de circulatie gaan? à verschillende mogelijkheden:
MECHANISMEN BIJ DE OPNAME VAN STOFFEN OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Paracellulair transport: transport doorheen de poriën vd cellen à deze vorm is vrij beperkt aangezien enkel
zeer kleine en wateropl moleculen dit knn bv. lithium (gebruikt bij bipolaire stoornissen)
2
,Transcellulair transport: transport doorheen het celmembraan à deze vorm is de !e route vr absorptie over
biologische membranen
≠e vormen van transcellulair transport:
- Carrier gemedieerd
- Passieve diffusie
- Pinocytose
- Transcytose
- Gefaciliteerde diffusie
Carrier gemedieerd:
- Via dragereiwitten of carriers (zijn substraatspecifiek, verzadigbaar/satureerbaar* en onderhevig aan
competitie)
- Vereist E
- Tegen de conc gradiënt in
- Snelheid volgens Michaelis-Menten vgl (v = (C / Km + C) x v max)
- Vooral bij hydrofiele stoffen die anders het celmembraan nt knn passeren (want is best lipofiel
daarvoor) à bv glucose, AZ en galzouten
- Farmaca: L-dopa, penicilline, ACE inhibitoren, cefalosporines en methotrexaat
*dus niet nuttig om eindeloos een dosis van een gnm te verhogen, want heeft toch geen effect wegens
saturatie vd carriers (V max werd al bereikt) à dus liever dan meerdere keren per dag een lagere dosis, dan 1x
per dag een grote dosis want zo wordt saturatie vermeden
Passieve diffusie:
- Volgens de conc gradient (van hoog nr laag)
- Transportsnelheid of flux (J) à beschreven dr diffusiewet van Fick: J = dS/dt = D x (A/d) x P x (C0 – Ci)
o D = diffusiecte
o A = opp
o d = dikte celmembraan
o P = partitiecoëfficiënt (geeft de verdeling van een stof weer bij een pH van 7,4 in een mengsel
van 1-octanol / water à stel P = 1: de stof verdeelt zich gelijk over de waterige en lipofiele
fase; en hoe groter P, hoe lipofieler ze is; indien P = 0: stof is volledig hydrofiel en niet lipofiel)
Indien D ↑ à snelheid ↑ (hoe kleiner het molecuul*, hoe groter D)
Indien A ↑ à snelheid ↑ en aangezien opp vd dundarm > opp vd maag à snellere diffusie id dundarm dan dat
het id maag zou zijn (mr gebeurt uiteraard nt id maag)
Indien d ↑ à snelheid ↓
Indien P ↑ à snelheid ↑
Hoe meer lipofiel** à snelheid ↑
Indien (Co – Ci)*** ↑ à snelheid ↑
*kleine moleculen = small molecules à dit zijn de meeste orale gnm, aangezien als ze te groot zijn (en dus
kleine d hebben) ze gwn niet over het membraan knn en dus niet knn geabsorbeerd worden!
3
,**nadeel is dan wel dat het molecuul minder goed kan opgelost worden, want daarvoor moet het juist
hydrofiel zijn à dus hydrofiel is ideaal vr dissolutie terwijl lipofiel ideaal is vr absorptie dr diffusie à ze staan
dus tegenover elkaar; id realiteit is een goede combinatie van beide idealiter het best
***Co = conc outside dus ih lumen vd darm
Ci = conc inside dus id circulatie
Is een gnm interessant/zinvol dat in opl gaat maar niet wordt opgenomen dus een heel kleine P heeft (want op
die manier hydrofiel, maar niet lipofiel)? à ja bv vr gnm die enkel moeten inwerken op de darmen bv laxativa,
bep AB, anti-parasitaire gnm...
Besluit:
Carrier-gemedieerd transport Passieve diffusie
Satureerbaar? Ja, bij hoge C (bij heel lage C wel Nee (lineair verband)
lineair verband)
Snelheid bepaalt dr Michaelis-Menton Fick
Formule V = (C / Km + C) x Vmax V = D x (A/d) x P x (C0 – Ci)
Andere factoren die ook een rol spelen in de dissolutie en opname van farmaca:
- pKa
- pH
De verhouding tss deze bepaalt de ionisatiegraad vh gnm en dus hoeveel lipofiele en hoeveel
hydrofiele vorm ervan aanwezig is
Meeste gnm zijn zwakke zuren of zwakke basen
Id maag aspirine meest geladen of ongeladen?
- pH maag = 1
- aspirine dus pKa = 3
Dus in een zuur milieu: veel H+ dus evenwicht meer richting HA en dus meer ongeladen vorm van het gnm
aanwezig à en dat is goed want dan kan het makkelijk over de membranen heen
4
,Maar stel dan eenmaal aangekomen id circulatie: pH = 7,4
Dus id bloedbaan: evenwicht meer naar H+ en A- en dus meer geioniseerde vorm (A-) dus hydrofieler en kan dus
niet meer terug diffunderen over het membraan aangezien het meest hydrofiel is (ion trapping)
pH partitie theorie:
- Een gnm hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar het meest id geïoniseerde vorm (dus
meest wateropl vorm) zich bevindt
- Enkel de lipofiele of dus niet-geïoniseerde (ongeladen) kan dr membranen diffunderen
o Zwak zuur in zuur milieu vd maag à snelle absorptie
o Zwakke base (pKa > 7) in zuur milieu vd maag à slechte absorptie*
Hydrofiel = geïoniseerd
Lipofiel = niet-geïoniseerd
*lokale anesthetica: zwakke basen à zijn dus vooral geladen in een zuur milieu en knn niet goed over de
membranen, ze moeten dus neutraal zijn om over de membranen heen te knn (lipofiel of dus niet-geioniseerd)
MECHANISMEN DIE DE OPNAME VAN STOFFEN OVER MEMBRANEN BEÏNVLOEDEN
Onze darmen hebben allerlei mechanismen die over de evolutie heen zijn ° om potentieel toxische stoffen zo
min mogelijk op te nemen en dus niet vergiftigd te worden
EFFLUXMECHANISMEN & TRANSPORTMOLECULEN
Doel van de effluxmech en transportmoleculen: xenobiotica actief verwijderen uit lichaamscellen
Een xenobioticum is een stof die in een organisme gevonden wordt, maar onder gewone omstandigheden niet door dat organisme wordt gemaakt of waarvan niet
verwacht wordt dat de stof aanwezig is in dat organisme
P-gp à 1e ontdekte transportmolecule
- Is een membraaneiwit
- > MDR gen (= multiple drug resistance gene)
- ! bij het ° van resistentie aan cytostatica (denk aan doxetacel bij ovariumcarincoma à P-gp pompt
doxetacel gwn uit de kankercel waardoor het niet werkzaam kan zijn à indien dan P-gp inhibitor:
doxetacel slaat wel aan, maar nadeel: op andere plaatsen waar P-gp zit, ° er veel toxiciteit)
- Thv dundarm: P-gp verhindert absorptie van bep gnm à daarom parenterale toediening vereist (zou
knn omzeild worden dr P-gp inhibitor, maar tot op vandaag gn goede ontw)
- ATP afhankelijk
5
, Andere transportmolecules bestaan er zeker ook nog à onderverdeling in 2 superfamilies:
- ABC superfamilie (= ATP binding cassette superfam; P-gp is hier onderdeel van)
- Oplosbare carriers (= SLC of solute carriers)
Ander vb: BRCP = breast cancer resistance protein à beschermt het CZS tegen toxische stoffen, zit zelf op de
BBB, nadeel is dan dat potentieel therapeutische hersenen vaak niet tot id hersenen geraken waardoor bv
sommige chemo intrathecaal wordt toegediend
Ook van belang bij het klaren van gnm uit het lichaam/organen
METABOLE ENZYMEN
Thv darmwand: metabole enzymen bv CYP3A4 (= een zeer krachtig oxidatief enzym) à breken bep gnm af
vooraleer ze de v. portae en zo de lever bereikten
Dus efflux-’pompen’ en metabole enzymen zorgen opname ↓ van gnm à dus biologische beschikbaarheid ↓ en
first-pass effect ↑
(M is de gemetaboliseerde vorm van gnm D en M is dus inactief)
Er bestaan dan ook inhibitoren van die metabole enzymen: bv CYP3A4 inhibitor à pompelmoessap!
Dus dit inhibeert de oxygenatie van gnm die worden gemetaboliseerd dr CYP3A4 en verhogen bijgevolg dus de
biologische beschikbaarheid
OPNAME VANUIT HET GI STELSEL: INTERFERERENDE FACTOREN
ZUURTEGRAAD OF PH
Indien inname van water bij het innemen van het gnm à ° zuurproductie maag à pH daalt
è Dit is goed want aspirine gaat dan meer in zijn ongeladen vorm (BH) en dan kan het over de
membranen heen
Vr somm gnm (bv de azolen, dit zijn zwakke basen) is het dus noodz dat de maag een zure pH heeft om in opl
te kunnen gaan en om opgenomen te worden
è Stel pt neemt maagzuursecretieremmers: pH maag stijgt à gnm kan niet goed oplossen en worden
opgenomen
6
