Dit is een samenvatting van het vak genetica aan de universiteit Antwerpen. Het werd gegeven door Prof. dr. G. Mortier. Zijn lessen zijn gebaseerd op het boek 'New Clinical Genetics 3rd edition'. De samenvatting is dan ook een beetje hierop gebaseerd. Het behandelt o.a. monogenische aandoeningen, o...
,Inhoudsopgave
1 WHAT CAN WE LEARN FROM A FAMILY HISTORY? ........................................................................................ 8
1.1 WAT TE KENNEN................................................................................................................................................ 8
1.2 GENETISCHE RAADPLEGING .................................................................................................................................. 8
1.2.1 Hoe bereikt men diagnose .................................................................................................................... 8
1.2.2 Symbolen vd stamboom ....................................................................................................................... 8
1.3 MONOGENISCHE AANDOENING ............................................................................................................................ 8
1.3.1 Algemeen .............................................................................................................................................. 8
1.3.2 Lyon hypothese ..................................................................................................................................... 9
1.3.3 Mendeliaanse overervingen ................................................................................................................. 9
1.4 MITOCHONDRIAAL DNA ................................................................................................................................... 11
1.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 11
1.4.2 Homoplasmie vs heteroplasmie .......................................................................................................... 11
1.4.3 Mitochondriale aandoeningen ........................................................................................................... 11
1.4.4 Mitochondriale overerving ................................................................................................................. 11
2 HOW CAN A PATIENT’S CHROMOSOME BE STUDIED? ................................................................................. 12
2.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 12
2.2 WANNEER KOMEN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN VOOR? ...................................................................................... 12
2.3 STRUCTUUR VAN EEN CHROMOSOOM .................................................................................................................. 12
2.4 VOOR- EN NADELEN VAN KARYOTYPERING ............................................................................................................ 12
2.5 MITOSE VS MEIOSE .......................................................................................................................................... 13
2.5.1 Vergelijkende tabel ............................................................................................................................. 13
2.6 ONTSTAAN VAN DOWN SYNDROOM .................................................................................................................... 13
2.6.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 13
2.6.2 Oorzaak trisomie/monosomie ............................................................................................................ 13
2.6.3 Oorzaak van non-disjunctie ................................................................................................................ 14
2.6.4 Mosaïcisme ......................................................................................................................................... 14
2.7 OPDELING CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN ........................................................................................................... 15
2.7.1 Numerieke afwijkingen ....................................................................................................................... 15
2.7.2 Structurele afwijkingen ....................................................................................................................... 15
2.7.3 Deletie ................................................................................................................................................. 15
2.7.4 Robertsoniaanse translocatie ............................................................................................................. 16
2.7.5 Inversie................................................................................................................................................ 17
3 HOW DO GENES WORK? .............................................................................................................................. 18
3.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 18
3.2 VERSCHIL DNA/RNA....................................................................................................................................... 18
3.3 TRANSCRIPTIE ................................................................................................................................................. 18
3.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 18
3.3.2 Regulatie ............................................................................................................................................. 19
3.3.3 Posttranscriptionele modificaties mRNA ............................................................................................ 19
3.4 TRANSLATIE .................................................................................................................................................... 20
3.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 20
3.4.2 Posttranslationele modificaties eiwit ................................................................................................. 20
3.4.3 Eiwitsynthese ...................................................................................................................................... 20
3.5 ONE GENE ≠ ONE PROTEIN................................................................................................................................. 21
3.6 GENOOM ....................................................................................................................................................... 21
3.6.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 21
3.6.2 Nucleair genoom................................................................................................................................. 21
4 + 5 MUTATIEDETECTIE ................................................................................................................................. 22
4.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 22
4.2 OORZAKEN ERFELIJKE AANDOENINGEN ................................................................................................................. 22
4.3 VERSCHILLENDE DETECTIE TECHNIEKEN................................................................................................................. 22
2
, 4.3.1 Overzicht ............................................................................................................................................. 22
4.3.2 Karyotypering ..................................................................................................................................... 22
4.3.3 FISH = fluorescentie in situ hybridisatie .............................................................................................. 23
4.3.4 Micro-array ......................................................................................................................................... 23
4.3.5 Klinisch voorbeeld: trisomie 21 ........................................................................................................... 24
4.3.6 Klinisch voorbeeld: Williams-Beuren syndroom .................................................................................. 24
4.3.7 PCR-analyse= polymerase chain reaction ........................................................................................... 24
4.3.8 Klinisch voorbeeld: ziekte van Steinert ............................................................................................... 26
4.3.9 Klinisch voorbeeld: Angelman – Prader Willi syndroom ..................................................................... 27
4.3.10 MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification) ............................................................. 28
4.3.11 Sangersequentie ............................................................................................................................... 28
4.3.12 Klinisch voorbeeld: Duchene spierdystrofie ...................................................................................... 29
4.3.13 NGS (Next Generation Sequencing) .................................................................................................. 29
4.3.14 Klinisch voorbeeld: erfelijke gehoorsverlies ...................................................................................... 29
4.3.15 Mutatie detectie strategie ................................................................................................................ 30
4.4 NOMENCLATUUR ............................................................................................................................................. 31
6 WHAT DO MUTATIONS DO? ........................................................................................................................ 31
6.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 31
6.2 GENETISCHE AFWIJKINGEN ................................................................................................................................ 31
6.2.1 3 GROTE GROEPEN ........................................................................................................................................ 31
6.2.2 MONOGENISCHE AFWIJKINGEN ....................................................................................................................... 32
6.2.3 Inversie, een structurele afwijking ...................................................................................................... 32
6.3 EFFECT VAN MUTATIE OP STRUCTUUR/AANMAAK VAN EEN EIWIT .............................................................................. 32
6.3.1 Overzicht ............................................................................................................................................. 32
6.3.2 Nonsense mediated RNA decay .......................................................................................................... 33
6.3.3 Verlies aan functie (Hypomorf/Amorf) .............................................................................................. 33
6.3.4 Klinisch voorbeeld: COL2A1, collageen type 2 vezel ........................................................................... 33
6.3.5 Winst aan functie (Hypermorf)........................................................................................................... 34
6.3.6 Klinisch voorbeeld: achondroplasie .................................................................................................... 34
6.3.7 Leidt tot nieuwe functie (Neomorf) + klinisch voorbeeld: hemogobinepathologie ............................ 35
6.3.8 Triplet repeat expansies + klinisch voorbeeld: fragiele X-syndroom ................................................... 36
6.4 DOMINANT VS RECESSIEF .................................................................................................................................. 36
6.5 UIZONDERINGEN BIJ KARYOTYPE EN GESLACHT ....................................................................................................... 36
6.5.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 36
6.5.2 Klinisch voorbeeld: androgeeninsensitiviteits syndroom .................................................................... 37
7 WHAT IS EPIGENETICS?................................................................................................................................ 37
7.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 37
7.2 EPIGENETISCHE CONTROLEMECHANISMEN ............................................................................................................ 37
7.2.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 37
7.2.2 DNA-methylatie .................................................................................................................................. 37
7.3 ANGELMAN VS PRADER-WILLI SYNDROOM (THE EPIC BATTLE) ................................................................................. 39
7.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 39
7.3.2 Uniparentale disomie.......................................................................................................................... 39
7.3.3 Imprinting in stambomen ................................................................................................................... 39
7.4 MODIFICATIE VAN HISTONEN ............................................................................................................................. 40
8 HOW DO OUR GENES AFFECT METABOLISM, DRUG RESPONSE AND IMMUNE SYSTEM? ............................ 40
8.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 40
8.2 INBORN ERRORS OF METABOLISM ....................................................................................................................... 40
8.2.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 40
8.2.2 Lysosomen .......................................................................................................................................... 40
8.2.3 Klinisch voorbeeld: mucopolysaccharidosen ....................................................................................... 41
8.2.4 Klinisch voorbeeld: fenylketonurie (PKU) ............................................................................................ 41
8.2.5 Klinisch voorbeeld: congenitale bijnierhyperplasie (CAH) ................................................................... 42
8.3 DEFICIËNTIES BIJ ALLE MENSEN ........................................................................................................................... 43
3
, 8.3.1 GULO-gen/-enzym (= L-gulono-gamma-lactone oxidase) .................................................................. 43
8.4 PHARMACOGENETICS ....................................................................................................................................... 44
8.4.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 44
8.5 IMMUNOGENETICS........................................................................................................................................... 44
8.5.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 44
8.5.2 MHC-locus ........................................................................................................................................... 44
8.5.3 Diversiteit in antilichamen .................................................................................................................. 45
9 HOW DO RESEARCHERS IDENTIFY GENES FOR MENDELIAN DISEASES? ....................................................... 46
9.1 WAT TE KENNEN.............................................................................................................................................. 46
9.2 ZIEKTEGEN IDENTIFICATIE .................................................................................................................................. 46
9.2.1 Oorspronkelijke methode.................................................................................................................... 46
9.2.2 Gen localisatie (mapping) ................................................................................................................... 46
9.3 MUTATIE ANALYSE ........................................................................................................................................... 50
9.3.1 Algemeen ............................................................................................................................................ 50
9.3.2 Whole exome/genome sequencing .................................................................................................... 50
9.3.3 Klinisch voorbeeld: Adams-Oliver syndroom ...................................................................................... 51
9.4 WAT MAAKT EEN VARIANT PATHOGEEN? .............................................................................................................. 51
10 WHY ARE SOME CONDITIONS COMMON AND OTHERS RARE? .................................................................. 52
10.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 52
10.2 HARDY-WEINBERG ........................................................................................................................................ 52
10.2.1 Allel- en genotypefrequentie ............................................................................................................ 52
10.2.2 Gen frequentie .................................................................................................................................. 52
10.2.3 Natuurlijke selectie ........................................................................................................................... 53
10.3 COEFFICIENT OF RELATION ............................................................................................................................... 53
10.3.1 Wat? ................................................................................................................................................. 53
10.3.2 Hoe? .................................................................................................................................................. 54
10.4 COEFFICIENT OF INBREEDING............................................................................................................................ 54
11 WHEN IS SCREENING USEFULL? ................................................................................................................. 54
11.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 54
11.2 SCREENING X DIAGNOSTISCHE TEST ................................................................................................................... 54
11.2.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 54
11.2.2 Parameters van een screeningstest .................................................................................................. 54
11.2.3 Screening in België ............................................................................................................................ 55
11.2.4 Wie en wanneer screenen................................................................................................................. 55
11.2.5 Screening van Down ......................................................................................................................... 55
11.3 KLINISCH VOORBEELD: MUCOVISCIDOSE............................................................................................................. 57
11.3.1 Wat ................................................................................................................................................... 57
11.3.2 Oorzaak van hoge frequentie ........................................................................................................... 57
11.3.3 Testen op muco................................................................................................................................. 58
11.4 CASCADE TESTING .......................................................................................................................................... 58
11.4.1 Verloop ............................................................................................................................................. 58
11.4.2 Klinisch voorbeeld: Familiale hypercholesterolemie ......................................................................... 58
11.5 DIRECT-TO CONSUMER TESTING........................................................................................................................ 59
12 IS CANCER GENETIC? ................................................................................................................................. 59
12.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 59
12.2 KANKER ....................................................................................................................................................... 59
12.2.1 Bij wie ............................................................................................................................................... 59
12.2.2 Wat is het.......................................................................................................................................... 60
12.2.3 Genetische regulatie vd groei ........................................................................................................... 60
12.3.4 Ongecontroleerde groei .................................................................................................................... 60
12.3.5 Het ontstaan van kanker .................................................................................................................. 60
12.3.6 Is het genetisch bepaald ................................................................................................................... 61
12.3.7 Soorten kanker .................................................................................................................................. 61
4
, 12.3.8 Ideale eigenschappen voor een kankercel ........................................................................................ 61
12.3 GENETISCHE FACTOREN DIE EEN ROL SPELEN IN HET ONTSTAAN VAN KANKER ............................................................. 62
12.3.1 Proto-oncogenen .............................................................................................................................. 62
12.3.3 Klinisch voorbeeld: Burkitt lymfoom ................................................................................................. 62
12.3.4 Klinisch voorbeeld: chronisch myeloide leukemie ............................................................................. 62
12.3.5 Tumorsupressor genen ..................................................................................................................... 63
12.3.6 Klinisch voorbeeld: retinoblastoom .................................................................................................. 63
12.3.7 Telomerase ....................................................................................................................................... 64
12.3.8 MicroRNA + epigenetische veranderingen........................................................................................ 64
12.4 ANALYSE VAN KANKER .................................................................................................................................... 64
12.4.1 Whole genome analysis .................................................................................................................... 64
12.4.2 Klinisch voorbeeld: erfelijke borst- en ovariakankersyndroom ......................................................... 65
12.4.3 Klinisch voorbeeld: familiale adenomateuze polypose (FAP) ............................................................ 66
12.5 WANNEER DENKEN DAT KANKER GENETISCH BEPAALD IS ........................................................................................ 66
13 SHOULD WE BE TESTING FOR GENETIC SUSCEPTIBILITY TO COMMON DISEASES? ..................................... 66
13.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 66
13.2 MULTIFACTORIËLE/COMPLEXE AANDOENINGEN ................................................................................................... 66
13.2.1 Definitie ............................................................................................................................................ 66
13.2.2 Kenmerken ........................................................................................................................................ 67
13.3 LIABILITY/TRESHOLD MODEL ............................................................................................................................ 67
13.3.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 67
13.3.2 Treshold model bij pylorusstenose .................................................................................................... 67
13.4 HERITABILITEIT .............................................................................................................................................. 68
13.4.1 Algemeen .......................................................................................................................................... 68
13.4.2 Belang heratibiliteit inschatten ........................................................................................................ 68
13.4.3 Concordantie..................................................................................................................................... 68
13.5 HOE KUNNEN WE GENETISCHE FACTOREN VOOR MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN VINDEN?....................................... 68
13.5.1 Non-parametric linkage analysis ...................................................................................................... 68
13.5.2 Associatiestudies .............................................................................................................................. 69
13.5.3 Verschil tussen beide ........................................................................................................................ 69
13.6 KLINISCH VOORBEELD: DIABETES MELLITUS ......................................................................................................... 69
14 WHAT CLINICAL SERVICES ARE AVAILABLE FOR FAMILIES WITH GENETICAL DISORDERS? ......................... 70
14.1 WAT TE KENNEN............................................................................................................................................ 70
14.2 CENTRA MENSELIJKE ERFELIJKHEID..................................................................................................................... 70
14.3 HERHALINGSRISICO’S ...................................................................................................................................... 70
14.3.1 Additieve wet .................................................................................................................................... 70
14.3.2 Multiplicatieve wet ........................................................................................................................... 70
14.3.3 Bayes’ theorema ............................................................................................................................... 71
14.3.4 Bij chromosomale aandoeningen ..................................................................................................... 71
14.3.5 Bij monogenische aandoeningen ...................................................................................................... 71
14.3.6 Bij multifactoriële aandoeningen...................................................................................................... 72
14.4 REPRODUCTIEVE OPTIES .................................................................................................................................. 72
14.5 PRENATAAL ONDERZOEK ................................................................................................................................. 72
14.5.1 Vlokkentest vs vruchtwaterpunctie .................................................................................................. 72
14.5.2 Navelstrengpunctie ........................................................................................................................... 73
14.5.3 Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) .................................................................................. 73
14.6 SOORTEN GENETISCH ONDERZOEK ..................................................................................................................... 73
14.6.1 Diagnostisch onderzoek .................................................................................................................... 73
14.6.2 Dragerschapsonderzoek ................................................................................................................... 73
14.6.3 Predictief/presymptomatisch onderzoek .......................................................................................... 74
14.6.4 Klinisch voorbeeld: Huntington ......................................................................................................... 74
14.7 GENTHERAPIE ............................................................................................................................................... 74
14.7.1 Vervanging van het defecte gen in somatische cellen (somatic cell therapy) ................................. 74
14.7.2 Toediening van het ontbrekend genproduct (enzyme replacement therapy) ................................. 75
5
, 14.7.3 Correctie of compensatie van het gendefect met een geneesmiddel + Klinisch voorbeeld:
Hutchinson-Gilford progeria syndroom ....................................................................................................... 75
14.7.4 Correctie van een prematuur stopcodon op niveau van translatie (nonsense suppression) ........... 76
14.7.5 Ontwikkeling van antisense RNA oligonucleotiden (antisense therapy) .......................................... 76
14.7.6 Verhinderen van mutant mtDNA transmissie ................................................................................... 76
BRONNENLIJST ............................................................................................................................................... 77
6
,7
,1 What can we learn from a family history?
1.1 Wat te kennen
• Familiale anamneses afleggen
• Stamboom opmaken en overervingswijzen afleiden
• Begrippen:
o Penetrantie: statistisch begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkende
fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkende genotype.
▪ Non-penetrant: je hebt de mutatie, maar je vertoont geen fenotype
en bent dus niet ziek ≠ variabele expressie
o Variabele expressie: soms kan eenzelfde gendefect resulteren in een ander
variabel klinisch beeld bij verschillende individuen, zelfs binnen 1 familie.
o Verwantschap: systeem van relaties tussen mensen
o Mosaïcisme: verwijst naar het fenomeen waarbij 1 individu tenminste 2
genetisch verschillende celpopulaties bezit. Deze 2 cellijnen zijn nochtans
afkomstig van dezelfde zygote
▪ Somatisch: aanwezig in somatische cellen
▪ Gonadaal: aanwezig in geslachtscellen
1.2 Genetische raadpleging
1.2.1 Hoe bereikt men diagnose
Verloop diagnose: anamnese patiënt → medisch dossier nakijken → familiale anamnese =
stamboom van familie → klinische evaluatie/onderzoek → aanvullende onderzoeken
(Genetisch: chromosomen onderzoek, DNA onderzoek; niet-genetisch: bloedanalyse,
radiologisch onderzoek, verwijzing naar andere medische discipline, …)
1.2.2 Symbolen vd stamboom
Generaties benoemen met romeinse cijfers en van links naar rechts gewone cijfers
1.3 Monogenische aandoening
1.3.1 Algemeen
= genetische aandoening als gevolg van een defect (mutatie) in 1 gen
Dit soort genen volgen de regels vd Mendeliaanse overerving.
Voor elk gen heb je (net zoals voor chromosomen) 2
exemplaren = allelen. Als beide allelen identiek zijn dan
spreken we van een homozygoot en als ze verschillen dan
spreken we van een heterozygoot.
8
, Dominant vs recessief:
• Een aandoening is dominant wanneer het ziektebeeld zich uit van zodra 1 vd allelen
afwijkend is → expressie bij heterozygoten
• Een aandoening is recessief wanneer het ziektebeeld zich enkel uit wanneer beide
allelen afwijkend zijn → expressie bij homozygoten
Voor het X-chromosoom ligt het anders:
• Mannen hebben maar 1 X-chromosoom en dus maar 1 allel en is er dus sprake van
een hemizygoot gen.
• Vrouwen hebben wel 2 allelen voor een bepaald gen op het X-chromosoom, maar in
elke cel is echter 1 vd 2 geïnactiveerd (Lyon hypothese)
1.3.2 Lyon hypothese
= een drieledige hypothese:
1. In somatische cellen vd vrouw is slechts 1 X-chromosoom actief. Het andere is
geïnactiveerd door het Barr-lichaampje
2. De inactivatie vindt al vroeg plaats in de embryonale ontwikkeling.
3. De inactivatie is willekeurig (vaderlijk of moederlijk X-chromosoom) en irreversibel
➔ deze hypothese verklaart de mozaïsche
structuur van actieve/inactieve genen. Owv het
feit dat de inactivatie at random gebeurt zal in de
ene cel het maternele X-chromosoom
geïnactiveerd zijn en in een andere cel het
paternele. Deze cellen zullen verder delen en zo
een embryo vormen met een mozaïsche
structuur. Deze verdeling is meestal 50-50. Soms
verdeling niet gelijk → mutaties op een X-
chromosoom krijgen de voorkeur om
geïnactiveerd te worden.
1.3.3 Mendeliaanse overervingen
• Autosomaal dominant:
o Verticale transmissie → bijna elke generatie zal zieken hebben
9
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