FYSIOPATHOLOGIE
EN ZIEKTELEER
3e Bachelor Biomedische Wetenschappen
Gedoceerd door:
Johan Bosmans & Eveline Dirinck (+ gastsprekers)
Universiteit Antwerpen
, RT
ATHEROSCLEROSE (= SLAGADERVERKALKING)
BESCHRIJF HET VERLOOP VAN ATHEROSCLEROSE
Legende figuur
- Donkerblauw: lumen van de arterie
- Lichtblauwe rand: tunica media
- Geel: atheros
- Wit sterretje: schouderzone van de fibreuze kap
- Donkeroranje: liNekenweefsel
- Lichtblauwe ‘banaan’: stolsel bestaande uit bloedplaatjes
Nevenstaande figuur geeS grafisch het verloop weer van een
atheroomplaque Ujdens het leven van een paUënt. Het is een
ziektebeeld over Uentallen jaren en het wordt complexer naarmate
de leeSijd vordert (chronisch evolu1ef verloop). Het substraat ziet
er anders uit in de verschillende leeSijdsklassen.
S I L E N T I E U S V E R LO O P ( B O V E N S T E L I J N )
De ontwikkeling van de atheroomplaque zal in de eerste levensjaren (t.e.m. 40j) ongedetecteerd blijven.
De lumen van de arterie is in de eerste levensfase nog voldoende groot om normale orgaanwerking toe te laten. De normale
orgaanperfusie zorgt ervoor dat de ontwikkeling van de atheroomplaque op de achtergrond gebeurt. Men spreekt daarom ook
wel van een silen1eus verloop, aangezien er geen klinische symptomen of meetbare tekens aanwezig zijn bij de paUënt.
Rond het 20e levensjaar van de paUënt ontstaan er op een aantal plaatsen al veranderingen die wijzen op de vroege tekens van
atherosclerose. Aan de binnenzijde, naar het lumen toe, ontstaat er een laagje van addi1onele gladde spiercellen (GSC) (tussen
het endotheel en de lamina elasUca interna, de neo in1ma). Er is een kleine verdikking die maar aan 1 zijde van de arterie ligt
(treS dus niet het ganse lumen, ‘excentrische’ neo in1ma). Deze verdikking wordt vaak teruggevonden op risicoplaatsen, bv. op
de splitsing (bifurcaUe) van 2 bloedvaten aangezien hier veel turbulen1e is.
Het lumen is op dit moment nauwelijks verkleind dus het is niet voelbaar (nog steeds geen symptomen)
Vervolgens gaat het proces zeer langzaam voort, meer dan 10 jaar. Vervolgens gaat er excentrisch een soort atherosclero1sche
plaque ontstaan, de neo in1ma gaat zich omvormen tot een klassieke atheroomplaque (vnl bestaande uit vet)
De plaque is naar het lumen toe afgelijnd door een stevige fibreuse kap. Over de jaren heen neemt het volume van de plaque
toe (wordt prominenter en volumineuzer). Er zijn hier 2 dingen van belang: de atheroomplaque is naar het lumen toe nog steeds
afgelijnd door het niet-kwetsbare en stevig fibreuse kapsel en het lumen is niet drasUsch verkleind. De toename in het volume
van de plaque komt niet overeen met het verlies van volume in het lumen. Dit komt door een herschikking van de fibroblasten in
de advenUUa waardoor de arterie in diameter toeneemt (de advenUUa is een heel losmazige structuur). Dit is een soort van
aanpassingsmechanisme of adaptaUe voor zich instellende ziekteprocessen. Hier spreekt men van posi1eve remodelling: het
toenemen van de diameter van de arterie zodat het lumen in volume niet afneemt wanneer de atheroomplaque groeit.
NIET MEER SILENTIEUS (ONDERSTE LIJN)
Op een bepaald moment in ontwikkeling van de atheroomplaque ontstaat er in de schouderzone van de fibreuze kap een
accumula1e van ontstekingscellen (trigger van die accumulaUe is nog niet duidelijk). De inflammatoire cellen gaan lokaal
ly1sche enzymen secreteren. Deze enzymen gaan het stevige fibreuze kapsel a?reken. Hierdoor wordt de plaque vulnerabel.
De abraak van de fibreuze kap is het startschot van zich instellende pathologiën en het proces komt het in een stroomversnelling
(het vervolg kan over minuten gaan). Door een bepaalde trigger scheurt de fibreuze mantel. Hierdoor komt de inhoud van de
plaque (= ve@ge centrale brei (atheros)) in direct contact met het bloed dat doorheen het lumen stroomt.
1
, RT
Binnen enkele minuten ontstaat er op de plaats van de scheur een stolsel van bloedplaatjes (= trombus) . Het stolsel zorgt voor
een bijkomend volume, dus het lumen verkleint opnieuw. De volumedaling van het lumen hangt af van de prothrombo1sche
trigger; hoe groter de scheur, hoe groter het stolsel.
Het kan zijn dat het stolsel ervoor zorgt dat het lumen volledig afgesloten wordt waardoor het achterliggend weefsel niet meer
bevloeid wordt en de perfusie stopt. Het weefsel komt hierdoor in necrose en ondergaat vervolgens een infarct.
Indien het lumen niet volledig wordt afgesloten, kan er ischemie (zuurstofnood) optreden, wat omkeerbaar is.
De thrombus gaat in de volgende dagen en weken geïnfiltreerd worden door macrofagen, fibroblasten, monocyten, ...
Deze zorgen ervoor dat het stolsel wordt opgeruimd en er ontstaat een liCekenweefsel op de plaats van de scheur.
Bij de oudere mensen zien we een complexe ziekte met een thrombus, atheros, liNekens (oud en nieuw) dat bijdraagt tot een
volumineuzer weefsel met nadelen voor het achterliggende weefsel.
HOE GAAT EEN ATHEROOMPLAQUE VAN STABIELE- NAAR VULNERABELE FASE?
WAT ZIJN HIERVAN DE MOGELIJKE KLINISCHE GEVOLGEN?
Op een bepaald moment in ontwikkeling van de atheroomplaque ontstaat er in de
schouderzone van de fibreuze kap een accumula1e van ontstekingscellen (trigger van die
accumulaUe is nog niet duidelijk). De inflammatoire cellen gaan lokaal ly1sche enzymen
secreteren. Deze enzymen gaan het stevige fibreuze kapsel a?reken. Hierdoor wordt de
plaque vulnerabel.
De abraak van de fibreuze kap is het startschot van zich instellende pathologiën en het proces komt het in een stroomversnelling
(het vervolg kan over minuten gaan). Door een bepaalde trigger scheurt de fibreuze mantel. Hierdoor komt de inhoud van de
plaque (= ve@ge centrale brei (atheros)) in direct contact met het bloed dat doorheen het lumen stroomt.
Binnen enkele minuten ontstaat er op de plaats van de scheur een stolsel van bloedplaatjes (= trombus) . Het stolsel zorgt voor
een bijkomend volume, dus het lumen verkleint opnieuw. De volumedaling van het lumen hangt af van de prothrombo1sche
trigger; hoe groter de scheur, hoe groter het stolsel.
Het kan zijn dat het stolsel ervoor zorgt dat het lumen volledig afgesloten wordt waardoor het achterliggend weefsel niet meer
bevloeid wordt en de perfusie stopt. Het weefsel komt hierdoor in necrose en ondergaat vervolgens een infarct.
Indien het lumen niet volledig wordt afgesloten, kan er ischemie (zuurstofnood) optreden, wat omkeerbaar is.
De thrombus gaat in de volgende dagen en weken geïnfiltreerd worden door macrofagen, fibroblasten, monocyten, ...
Deze zorgen ervoor dat het stolsel wordt opgeruimd en er ontstaat een liCekenweefsel op de plaats van de scheur.
Bij de oudere mensen zien we een complexe ziekte met een thrombus, atheros, liNekens (oud en nieuw) dat bijdraagt tot een
volumineuzer weefsel met nadelen voor het achterliggende weefsel.
BESCHRIJF DE ENDOTHELIALE CONTROLE VAN DE VAATTONUS.
WELKE ROL SPEELT HET ENDOTHEEL IN DE PATHOGENESE VAN ATHEROSLEROSE?
Het endotheel is één van de ‘hoofdrolspelers’ van atherosclerose. Een ziek endotheel is de iniUator van ziekteprocessen.
Een gezond endotheel beschikt over muscarinereceptoren die geacUveerd worden na binding van acetylcholine (Ach).
Zij zorgen ervoor dat er NO (een belangrijke mediator in vasodilataUe en -constricUe) wordt vrijgegeven aan de gladde
spiercellen wat leidt tot een vasodilata1e (verbreding van het lumen).
Wanneer het endotheel disfunc1oneel wordt (door bv LDL, hoge bloeddruk of nicoUne), leidt deze trigger met Ach naar een
vasoconstric1e. Dit komt doordat Ach dan rechtstreeks zal inwerken op de gladde spiercellen omdat de muscarinereceptoren
op de endotheelcellen verdwenen zijn. Dit is één van de redenen waarom een vulnerabele plaque plots scheurt. Wanneer het
endotheel dus disfuncUoneel wordt, krijgt de pathway een paradoxaal effect (Ach gaat leiden tot vasoconstricUe i.p.v. -dilataUe).
2
, RT
Het zieke endotheel bevat receptoren die inflammatoire cellen kunnen capteren en rekruteren (adhesiemoleculen in membraan
kunnen tot expressie worden gebracht (enkel tot expressie in disfuncUoneel endotheel)). Monocyten zullen worden afgeremd en
rollen over het endotheel totdat ze vastgehecht worden. Tussen de endotheliale cellen zijn er poriën waardoor er migra1e van
de ontstekingscellen naar de subendotheliale gebieden (tussen endotheel en lamina elasUca interna) ontstaat. Vervolgens
ondergaan de monocyten een transforma1e tot macrofagen, oiv lokale cytokines vrijgesteld door T-cellen. Hierin zullen de
macrofagen LDL fagocyteren en veranderen ze in schuimcellen. Bij lyse van de schuimcellen ontstaat atheros.
Zolang het endotheel disfuncUoneel is, gaat het proces verder.
Proces kan gestopt worden, zodat atherosclerose tot rust gebracht wordt, door de risicofactoren onder controle te houden
(endotheel heeS een levensduur van enkele dagen, dus er is een conUnue vernieuwing).
Bovendien stelt het zieke endotheel chemokines vrij. Deze trekken op hun beurt T-lymfocyten aan. Deze zullen, net zoals de
monocyten, migreren naar de subendotheliale ruimte via de endotheelcellen. Hier zullen ze cytokines vrijstellen die de
differen1a1e van monocyt naar schuimcel bevorderen. De gladde spiercellen worden hierdoor ook aangetrokken vanuit media
naar de inUma om het fibreus kapsel te vormen. Dit is een posiUef effect van de T-cellen.
Een hoge bloeddruk, roken (nico1ne), cholesterol (LDL) en diabetes zijn voorbeelden van risicofactoren die op verschillende
manieren zorgen voor een endotheeldisfuncUe. Doordat het endotheel voortdurend regenereert, kan het aangetast endotheel
terug vervangen worden door gezond endotheel wanneer de risicofactor wegvalt.
Door risicofactoren te behandelen kan het proces van atherosclerose tot rust gebracht worden.
WELKE FYSIOPATHOLOGISCHE ROL SPELEN MONOCYTEN, MACROFAGEN, T-LYMFOCYTEN, DENDRITISCHE
CELLEN EN STAMCELLEN IN HET PROCES VAN ATHEROSCLEROS?
MONOCYTEN
Ziek endotheel zorgt ervoor dat monocyten worden
afgeremd en vasthechten aan het endotheel.
Vervolgens migreren deze monocyten tussen de
endotheliale cellen (via poriën) naar het
subendotheliale gebied, ze bevinden zich dan
tussen het endotheel en de lamina elasUca interna.
Hier ondergaan de monocyten een transforma1e
tot macrofagen o.i.v. lokale cytokines vrijgesteld
door T-cellen.
Parallel met de influx van de monocyten is er ook een instroom van de LDL-cholesterol (slechte).
De macrofagen gaan de cholesterol intens fagocyteren. Een macrofaag vol met LDL noemt men een ‘foamcel’ (= schuimcel).
De macrofaag blijS maar fagocyteren tot hij barst. Dit zorgt voor de vorming van het centrale atheros.
Het centrale deel van de atheros bestaat dus uit LDL, monocyten, foamcellen,... Dit verklaart waardoor er over de jaren heen,
zolang het endotheel disfuncUoneel is en die dynamiek blijS bestaan, het volume van de atheroomplaque toeneemt.
Dit wil ook zeggen dat wanneer we er in slagen het endotheel terug normaal te krijgen, we de groei van de plaque kunnen
tegengaan aangezien endotheel een relaUef korte levensduur heeS (endotheelcel leeS slechts enkele dagen). Als we er in slagen
de risicofactoren te ‘elimineren’, kunnen we terug naar een normaal endotheel gaan.
3
