Samenvatting

GESLAAGD IN 1e ZIT (18/20). Samenvatting farmacologie: geneesmiddelen en hun targets

4 keer verkocht

Instelling
Universiteit Gent (UGent)

Dit document omvat een uitgebreide samenvatting die de slides combineert met wat de prof gezegd heeft in de les en de stukken uit het handboek die te kennen zijn.

[Meer zien]

Voorbeeld 10 van de 230 pagina's

Bekijk voorbeeld

Geupload op 7 juli 2024
Aantal pagina's 230
Geschreven in 2023/2024
Type Samenvatting

Volgen

eloisevnn Lid sinds 2 jaar 58 documenten verkocht

€18,16

In winkelwagen

Op verlanglijstje

100% tevredenheidsgarantie
Direct beschikbaar na je betaling
Lees online óf als PDF
Geen vaste maandelijkse kosten

Farmacologie: GM & hun targets
Inhoudsopgave
1 Inleiding tot enzymen, receptoren & effect van GM ......................................................4
1.1 Communicatie tussen cellen: de rol van enzymen & receptoren ....................................... 4
1.1.1 enzymen ......................................................................................................................................... 4
1.1.2 receptoren ...................................................................................................................................... 4
1.1.3 enzymen & receptoren................................................................................................................. 12
1.2 Het effect van GM .......................................................................................................... 13
1.3 Classificatie GM .............................................................................................................. 16
2 Membranen & strucuur niet-specifieke GM ................................................................ 17
2.1 Thermodynamische activiteit.......................................................................................... 17
2.2 Voorbeelden ................................................................................................................... 19
2.2.1 anesthetica ................................................................................................................................... 19
2.2.2 bacteriedodende concentratie v organische verbindingen.......................................................... 21
2.2.3 bacteriedodende activiteit v alifatische alcoholen & amines & hun wateroplosbaarheid .......... 21
2.3 Werkingsmechanisme gasvormige anesthetica ............................................................... 22
2.4 Bespreking van anesthetica ............................................................................................ 24
3 Bindingen betrokken bij de vorming van GM-receptor complexen .............................. 28
3.1 bindingen betrokken bij GM-receptor interacties ........................................................... 31
3.2 covalente binding ........................................................................................................... 32
3.2.1 Niet-specifieke covalente bindingen ............................................................................................ 32
3.2.2 Alkylerende producten ................................................................................................................. 34
3.2.3 Fosforylering................................................................................................................................. 40
3.2.4 Acylering ....................................................................................................................................... 44
3.2.5 Michael additie ............................................................................................................................. 46
3.2.6 Vorming disulfide adducten ......................................................................................................... 48
3.2.7 Targeted covalent inhibitors (TCIs) .............................................................................................. 51
3.2.8 GM-target residence time ............................................................................................................ 54
3.3 Niet-covalente binding ................................................................................................... 59
3.3.1 elektrostatische interacties .......................................................................................................... 59
3.3.1.1 Ionische binding ....................................................................................................................... 60
3.3.1.2 Ion-dipool & dipool-dipool interacties ..................................................................................... 62
3.3.1.3 Ionisatie van GM ...................................................................................................................... 64
3.3.2 H-binding ...................................................................................................................................... 69
3.3.3 herdistributie van ladingen .......................................................................................................... 73
3.3.3.1 Geïnduceerde polarisatie ......................................................................................................... 73
3.3.3.2 “charge transfer”...................................................................................................................... 73
3.3.4 niet-polaire interacties ................................................................................................................. 74
3.3.4.1 Dispersie & afstotingskrachten ................................................................................................ 74
3.3.5 entropie-bijdrage ......................................................................................................................... 76
3.3.5.1 Algemeen entropieverlies door vorming GM-receptor complex ............................................. 76
3.3.5.2 Hydrofobe bindingen ............................................................................................................... 79
3.4 Descriptoren voor hydrofobiciteit, elektronische & sterische eigenschappen.................. 83
3.4.1 kwantificatie v hydrofobiciteit ..................................................................................................... 83
3.4.2 elektronische aspecten & pK ........................................................................................................ 87
3.4.3 sterische parameter & isosterie ................................................................................................... 91
3.4.3.1 Bio-isosteren ............................................................................................................................ 95

1

,4 Stereochemische aspecten ....................................................................................... 100
4.1 Isomerie van moleculen ................................................................................................ 100
4.2 Optische isomerie & enantiomeren .............................................................................. 101
4.2.1 nomenclatuur ............................................................................................................................. 102
4.2.2 polarimetrie ................................................................................................................................ 103
4.2.3 chirale GM ten gevolge van asymmetrische atomen (> C) ......................................................... 105
4.2.3.1 Asymmetrische C-atomen ...................................................................................................... 105
4.2.3.2 Asymmetrische N-atomen ..................................................................................................... 105
4.2.3.3 Asymmetrische P-atomen ...................................................................................................... 106
4.2.3.4 Asymmetrische S-atomen ...................................................................................................... 107
4.2.4 direct effect van stereochemie op farmacologische activiteit ................................................... 108
4.2.4.1 Prochiraliteit ........................................................................................................................... 113
4.2.5 indirect effect van stereochemie op farmacologische activiteit ................................................ 116
4.2.5.1 Absorptie (opname) ............................................................................................................... 116
4.2.5.2 Distributie............................................................................................................................... 116
4.2.5.3 Metabolisatie ......................................................................................................................... 117
4.2.5.4 Klaring .................................................................................................................................... 117
4.2.6 chiral switch................................................................................................................................ 118
4.3 Geometrische isomerie ................................................................................................. 119
4.3.1 geometrische isomeren door de aanwezigheid van een C=C binding ........................................ 120
4.3.2 geometrische isomeren door de aanwezigheid van een dubbele binding waarbij heteroatomen
betrokken zijn ............................................................................................................................................. 120
4.3.3 geometrische isomeren bij cyclische systemen ......................................................................... 123
4.3.4 conformatie-isomerie ................................................................................................................. 124
4.3.4.1 Acyclische systemen ............................................................................................................... 125
4.3.4.2 Cyclische systemen ................................................................................................................ 129
4.3.5 resolutie ..................................................................................................................................... 129

5 Methoden om receptoren te bestuderen .................................................................. 130
5.1 Receptorbidnigsexperimenten ...................................................................................... 130
5.1.1 saturatie-experimenten ............................................................................................................. 131
5.1.2 competitie-experimenten .......................................................................................................... 132
5.2 Indirecte methoden ...................................................................................................... 134
5.3 Directe methoden......................................................................................................... 135
5.3.1 klassieke zuiveringsmethoden.................................................................................................... 136
5.3.1.1 Iso-elektrisch focusseren........................................................................................................ 136
5.3.1.2 Tweedimensionele elektroforese........................................................................................... 136
5.3.1.3 Gelexclusie chromatografie ................................................................................................... 137
5.3.1.4 Hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) ............................................................................. 137
5.3.2 affiniteitsmethoden.................................................................................................................... 137
5.3.2.1 Affiteitschromatografie .......................................................................................................... 137
5.3.2.2 Affiniteitsmerking................................................................................................................... 138
5.3.3 activity-based profiling (ABPP) ................................................................................................... 143
5.3.3.1 Activity-based probes (APBs) ................................................................................................. 143
5.3.3.2 Analytische platformen voor ABPP ........................................................................................ 144
5.3.3.3 Toepassingsgebieden ............................................................................................................. 145
5.3.3.4 Enzymklassen ......................................................................................................................... 147
5.3.3.5 Imuunaffiniteitschromatografie & immuunprecipitatie ........................................................ 152
5.3.4 methoden die gebruik maken v radioisotopen & fluorescentie indicatoren ............................. 153
5.3.4.1 Radio-isotopen ....................................................................................................................... 153
5.3.4.2 Fluorescerende moleculen ..................................................................................................... 154
5.3.5 X-straal kristallografie................................................................................................................. 155
5.3.6 Kernmagnetische resonantie ..................................................................................................... 155

2

, 5.3.7 recombinant DNA technologie ................................................................................................... 155
5.4 Dataverwerking ............................................................................................................ 155
6 Receptormodellen .................................................................................................... 156
6.1 Binding vs functional assays.......................................................................................... 157
6.2 “occupancy” theorie (Clark) .......................................................................................... 160
6.2.1 aangepaste occupancy theorie (Ariëns) ..................................................................................... 162
6.3 Andere theorieën ......................................................................................................... 170
6.3.1 “Charnière” theorie .................................................................................................................... 170
6.3.2 “spare receptor” theory ............................................................................................................. 173
6.3.3 “induced-fit” theorie (Koshland) ................................................................................................ 182

7 Receptoren & transmembraansignalisatie................................................................ 184
7.1 Voorbeelden van verschillende types receptoren ......................................................... 185
7.1.1 intracellulaire receptor ............................................................................................................... 185
7.1.2 1ste type: acetylcholinereceptor (nicotinereceptor) ................................................................... 187
7.1.3 2e type: insulinereceptor ............................................................................................................ 188
7.1.4 3e type: noradrenalinereceptor .................................................................................................. 191
7.1.4.1 Algemeen schema vd singaalstransductie (niet?) ................................................................. 191
7.2 G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) .................................................................. 193
7.2.1 structuur GPCRs ......................................................................................................................... 193
7.2.2 klassen van GPCRs ..................................................................................................................... 197
7.2.3 rol van G-proteïne als regulator van effectorsystemen ............................................................. 199
7.2.4 indeling van G-proteïnen ............................................................................................................ 204
7.2.5 arrestines (ß-arrestinen) ............................................................................................................ 205
7.2.6 heterodimere groepen ............................................................................................................... 205
7.3 “second messenger” systemen ..................................................................................... 206
7.3.1 cAMP systeem ............................................................................................................................ 206
7.3.2 cGMP systeem ............................................................................................................................ 209
7.3.2.1 Rol van cGMP in zichtproces .................................................................................................. 211
7.3.3 inositol systeem (niet) ................................................................................................................ 216
7.3.3.1 Ins(1,4,5)P3 receptor.............................................................................................................. 217
7.3.4 Ca2+ als intracellulaire messengerb ............................................................................................ 218
7.3.5 “biased” agonisme ..................................................................................................................... 221
7.3.6 functionele GPCR assays ............................................................................................................ 224
7.3.6.1 GTPgS bindingsassays (1)........................................................................................................ 225
7.3.6.2 Second messenger assays (2) ................................................................................................. 227
7.3.6.3 Gen reporter assays (3) .......................................................................................................... 229

3

,1 Inleiding tot enzymen, receptoren & effect van GM

1.1.1 ENZYMEN
niet?:
- Levende organismen: complexiteit enkelcellige protozoa " multicellulaire organismen (vb mens)
- Cellen v versch organismen: versch structuren & eigenschappen
• Prokaryote (bact) cel: geen celkern, gn mitoch, gn ontwikkeld ER
• Eukaryote (menselijke) cel: geen celwand (nodig vr bescherming proaryote cel)
- Cellen in organisme verschillen ook
- Cellen in hoger organisme: georganiseerd zodat cellen met gelijkaardige functie samen in
orgaan/ weefsel
- In alle cellen: chemische reacties
• Snelheid = gecontroleerd door natuurlijke katalysatoren, enzymen
• Enzymen = hoog MW moleculen (vnl prot) " katalyseren anabole & katabole reacties
§ Triviale naam: idee over reactie
§ Binnen (intracell) & buiten (extracell) cel

1.1.2 RECEPTOREN
- Activiteiten cellen coördineren: versch cellen in organisme moeten kunnen communiceren met
elkaar " via interactie met receptoren
• = vaak mbv kleinere moleculen
- 3 soorten chemische boodschappers:
1) Neurotransmitters:
• Chemische messengers, vrijgesteld uit zenuwuiteinden (neuron)
• Brengen signaal over naar volgende cel (ander neuron of vb gladde spiercel GI syst)
• Snel systeem
• Moleculen lokaal vrijgesteld
• Speciaal contact tss zenuwcel & “target” cel
• Werken op korte afstand (vrijgesteld in buurt v organen/receptoren)
• Vrijgesteld in hoge lokale concentraties (5.10-4 M)

zenuwuiteinde - synaps – receptoren – volgende cel

• vb: acetylcholine, epinefrine, dopamine

4

, 2) Hormonen:
• Geproduceerd door endocriene klieren & vrijgesteld in bloed
" kunnen small molecule GM die we oraal innemen beter
vgl met hormonen dan neurotransmitters want moeten via
bloed passeren
• Trager proces (want moeten via bloed getransporteerd w om targetorganen te bereiken)
• Getransporteerd via bloedstroom
• Werken op zeer grote afstand
• Zeer specifieke receptoren aanwezig
§ Want doorheen hele lichaam getransporteerd via bloed " moeten heel spec
zijn vr receptor (want komen er veel tegen)
§ <-> neurotransmitters: specificiteit minder belangr want vrijgegeven thv site of
action
• Werken bij lage concentraties (<10-8M) (ong 10nM)
• 2 types hormonen:
§ Wateroplosbare (peptide) hormonen
o Vb insuline
o Interageren met receptor in celmembraan "
hebben niet de fysicochemische eigenschappen om te diffunderen in
cel
o Respons gewoonlijk kort
§ WaterONoplosbare (steroïd) hormonen
o Vb testosteron
o Receptor gelokaliseerd binnenin cel " hebben juiste
eigenschappen om celmembraan te passeren
via diffusie
ð Hogere affiniteit & hoger specificiteit voor target receptoren

3) Lokale hormonen (niet?)
• Chemische signalen die werken in onmiddelijke omgeving
• Bereiken gewoonlijk eindorgaan via extracell vl
• Werken lokaal
• Snel geabsorbeerd of vernietigd
• Vb histamine uit mastcellen, prostaglandine E2

- Moleculen geven info door via interactie met receptoren op opp targetcel
- Reactie signaalmolecule (agonist/ neurotransmitter) met receptor "
conformatieverandering macromoleculaire receptor & mogelijks omliggende membraan (conf
verandering aan opp én binnenin)
è resultaat: (mebraangebonden) enzym in cel ge(de)activeerd / uitwisseling ionen tss intra- &
extracell omgeving (opening ionenkanaal)
- Agonist = product dat zelfde effect heeft als de natuurlijke molecule (neurotransmitter) "
veroorzaken zelfde cellulaire reacties
Membraangebonden enzymactivatie:

5

,- Binding ligand (agonist) " verandering conformatie receptor " actieve site (deel v receptor met
enzymatische activiteit gesloten " open)
1. Receptor niet bezet: actieve plaats gesloten " geen enzymatische activiteit
2. Boodschappermol bindt aan buitenkant receptor " conformatieverandering receptor "
enzymatisch gedeelte verandert => actieve plaats enzym toegankelijk => intracell werking
3. Substraat A omgezet nr product B " intracell veranderingen
- !! niet altijd sleutel-slot " vaak zoals hierboven: ligand & receptor veranderen conformatie

- Enzymactiviteit rechtstreeks gelinkt aan receptor: 1 geheel <-> meestal gecompliceerder (GPCRs)
- Activatie GPCR (G protein coupled receptor) " G prot w gerecruteerd nr geactiveerde receptor
" G prot activeren enzymen binnenin cel
1. Binding messenger op receptor " conformatieverandering intracell deel receptor
2. Conformatieverandering: niet rechtstreeks aan/uit " via G-prot (bolletjes) " receptoren =
G-prot gekoppeld
3. Activatie: binding G prot thv intracell zijde " door binding = verandering G prot
4. Ondergaat zelf conformatieverandering " dissociatie in 2 brokstukken
5. Brokstukken zelf: activatie enzymen (alfa-subeenheid kan binden aan enzym verankerd in
membraan)
6. Verandering conformatie enzym " activatie: inductie intracell veranderingen
è nettoresultaat = zelfde
è omweg via G-prot

6

,- Vb: noradrenaline & activatie adenylaatcyclase:
• Effect (enzymactiviteit) blijft doorgaan zolang receptor bezet is
§ Agonist niet op receptor: enzyme niet actief " ATP niet omgezet in cAMP
§ Agonist bindt aan receptor: enzyme actief " ATP => cAMP
§ Agonist lange tijd gebonden: enzymactiviteit verdwijnt weer
• cAMP: kan andere enzymatische reacties reguleren

Lock-gate mechanisme voor opening ionenkanalen
- Vb: acetylcholine & openen v ionenkanalen:

• Receptor gebonden met ionenkanaal
• Niet-gebonden (messenger): ionenkanaal gesloten
• Binding " ionenkanaal open " influx kationen in cel (volgens conc grad) " intracell
veranderingen
• Na sluiten kanaal: ionengrad hersteld door ionenpompen
• Effect kan herhaald w wnr agonist vrijgesteld is van receptor, systeem weer in originele
rusttoestand & agonist bindt weer aan receptor
• Struct ionenkanaal:
§ Ingebed in celmembraan
§ Interactie met fosfolipiden =
hydrofoob
§ Interactie met polaire
kationen/anionen = hydrofiel

7

,Hypothetische neurotransmitter en zijn receptor:
- 3 hoofdinteracties (tss boodschappermol & receptor bindingspl):
1) H-brug
2) VdW
3) Ionische binding
- Neurotransmitter: bindingsgroepen voor belangrijke interacties
• Benzeenring: voor VdW
• OH: voor H-brug
• Pos lading (amine): voor ionische binding " pos geladen (geprot) bij fysiologische pH
- Receptor: hydroxyl & carbonzuur in zijketens AZ
• OH (vb serine): H-brug
• pKa COOH ~ 5 " 100% COO- bij fysiologische pH (7,4)
- Ionische binding: interactie pos lading amine & neg lading carboxyl
- Receptor activeren: nood aan conformatieverandering " intracell effect

Induced fit:
- Eerst: groepen te ver voor goeie ionische interactie
- Conformationele verandering receptor (induced fit): groepen dichter " ionische interactie

Openen van de lock gate
- Binding aan receptor (gebonden aan ionenkanaal): ligand induceert conformatieverandering "
opening ionenkanaal

-

8

,‘echt’ voorbeeld conformatieverandering:
- Receptor kan ook ionkanaal vormen
- Prot: kn versch conformaties aannemenn
- Receptor in celmembraan:
• Intracell deel: ingebed in membraan
• Extracell deel: vormt bindingspl boodschappermol
- Brain switch
• Binding neurotransmitter (serotonine) aan tryptofaan residu (extracell deel, oranje) in
receptor " conformatieverandering die proline residu toelaat om trans-cis isomerizatie
te ondergaan
• Isomerizatie " shift locatie v alfa-helix die leucine bevat " deblokkeert ionenkanaal v
receptor (onderaan, bovenaanzicht)
• Open ionenkanaal " stroom over membraan & generatie elektrisch signaal

Spiegelbeeld van hypothetische neurotransmitter
- Spiegelbeeld: kan maar 2 interacties aangaan van de 3 " hydroxylgr verkeerd georiënteerd =>
geen interactie
- Minder affiniteit " slaagt vermoedelijk niet in activatie
- Enzymen = chiraal " leiden altijd tot stereochemisch zuivere bindingen

9

, Belang van grootte & vorm
- Kleine verandering aan ligand kan grote invloed hebben op binding
- Vb kleine methylgroep op N vervangen door propyl " molecule te groot voor bindingssite
- Structurele complementariteit nodig tss ligand & receptor !

Competiteve reversibele antagonist
- Alle nodige interacties zijn er al (vb pos lading al op juiste pl) " induceert geen
conformatieverandering " geen activatie receptor
- Eenvoudiger antagonist ontw: moet gwn goed binden " geen conformatieverandering
induceren

Partieel agonisme
- Induced fit = suboptimaal (in vgl met agonist)
- Partieel agonist kan op 2 manieren binden:
• Als agonist
• Als antagonist
- Verschillende receptoren met zelfde messenger :
• Agonist op ene subtype
• Antagonist op andere subtype

10

Dit zijn jouw voordelen als je samenvattingen koopt bij Stuvia:

Bewezen kwaliteit door reviews

Studenten hebben al meer dan 850.000 samenvattingen beoordeeld. Zo weet jij zeker dat je de beste keuze maakt!

In een paar klikken geregeld

Geen gedoe — betaal gewoon eenmalig met iDeal, Bancontact of creditcard en je bent klaar. Geen abonnement nodig.

Focus op de essentie

Studenten maken samenvattingen voor studenten. Dat betekent: actuele inhoud waar jij écht wat aan hebt. Geen overbodige details!

Veelgestelde vragen

Wat krijg ik als ik dit document koop?

Je krijgt een PDF, die direct beschikbaar is na je aankoop. Het gekochte document is altijd, overal en oneindig toegankelijk via je profiel.

Tevredenheidsgarantie: hoe werkt dat?

Onze tevredenheidsgarantie zorgt ervoor dat je altijd een studiedocument vindt dat goed bij je past. Je vult een formulier in en onze klantenservice regelt de rest.

Van wie koop ik deze samenvatting?

Stuvia is een marktplaats, je koop dit document dus niet van ons, maar van verkoper eloisevnn. Stuvia faciliteert de betaling aan de verkoper.

Zit ik meteen vast aan een abonnement?

Nee, je koopt alleen deze samenvatting voor €18,16. Je zit daarna nergens aan vast.

Is Stuvia te vertrouwen?

4,6 sterren op Google & Trustpilot (+1000 reviews)

Afgelopen 30 dagen zijn er 68175 samenvattingen verkocht

Opgericht in 2010, al 15 jaar dé plek om samenvattingen te kopen

Start met verkopen

Samenvatting

GESLAAGD IN 1e ZIT (18/20). Samenvatting farmacologie: geneesmiddelen en hun targets

Document informatie

Onderwerpen

Geschreven voor

Verkoper

Ontvangen beoordelingen

Voorbeeld van de inhoud