Farmacologie: deel 3
1. Medicamenteuze behandeling van gemoedsstoornissen
Depressie
Periode in je leven waar je de zaken nogal donker inziet, duistere gedachten, gemoed is
bedrukt, periode kan 6 tot 24 maanden duren, pat herstelt meestal en dat noemen we
remissie
Criteria voor depressie: kan je terugvinden in het ‘diagnostic and statistical manual of mental
disorders V’, soort handleiding, depressed mood, verlies v interesse, goesting in eten
verliezen, gewichtsveranderinge, slaapstoornissen, agitatie, retardatie, suïcidale gedachten,
…
Er zijn ook criteria voor het uitsluiten van depressie (geen mixed episode, normaal
functioneren lukt niet meer (sociaal en werk), geen andere onderliggende aandoening zoals
bv drugsgebruik, symptomen mogen geen deel uitmaken vh rouwproces)
Neurologische basis? Verstoring in de balans van serotonine en NA transmissie, zenuwbanen
overlappen heel erg, enige verschil is hun oorsprong: sero = raphe nucleus en NA = locus
ceruleus, dus depressie w behandeld met GM die ofwel op serotonine ofwel op NA of op
beide NT systemen een invloed h
Classicificatie antidepressiva volgens BCFI
Selectieve serotonine re-uptake inhibitoren (SSRI’s)
Fluoxetine = prototype
Er bestaat een heel specifiek transportsysteem dat de werking van de serotonine in de
synaps beëindigd, uptake 1 transport genoemd = SERT, NT terug recycleren naar
presynaptisch zenuwuiteinde
SSRI werking: selectief de heropname of de reuptake van NT inhiberen, resultaat:
synaptische concentratie van serotonine gaat toenemen
Reuptake inhibitoren stabiliseren de NT transporter, hier SERT, in een geoccludeerde
toestand
SERT is een membraanew dat alternerend 2 versch conformaties kan aannemen, open to
outside (transporter staat open, serotonine samen met 2 Na moleculen opnemen,
gebruikmakend van bestaande gradiënt voor Na) en closed to outside, poort open of toe
doen en die poort bestaat uit pos en neg geladen az (arginine is pos geladen en aspartaat
neg), extracellulaire en intracellulaire poort, beide met een elektrostatische interactie v az
DUS inhibitor (anti-depressivum) blokkeert dit transportew in een conformatie waarin zowel
de extracellulaire als intracellulaire poort gesloten zijn, het substraat zit gevangen =
geoccludeerde toestand
Selectieve noradrenaline re-uptake inhibitoren
Reboxetine = werkzaamheid w betwist en is waarschijnlijk gering
Inhibeert NET (analoog aan SERT), NA conc in de synaps stijgt
1
YES WE CAN ~LAU
,Niet-selectieve heropnameremmers
TCA’s = tricyclische antidepressiva (3ringsysteem)
Clomipramine = prototype
Zowel het serotonine reuptake transport als dat van NA inhiberen, serotonine en NA conc in
de synaps stijgen, effecten die bijdragen aan de klinische efficaciteit
Ze hebben ook veel neveneffecten, omdat ze ook de muscarine R inhiberen en de histamine
1 R (dus anti cholinerge (obstipatie, droge mond) en sederende neveneff) + inwerken op de
alfa1 adrenerge R waardoor er anti adrenerge neveneff (hypotensie) optreden
Op zoek gaan naar een molecule in de farmaceutische industrie met ook een 2voudige
actieradium, maar zonder die neveneff, zie volgende groep
Serotonine NA re-uptake inhibitoren
Venlafaxine = prototype
Zelfde werking als TCA’s, maar zonder al de neveneffecten, conc van serotonine en NA
verhogen in de synaps doordat SERT en NET geïnhibeerd w
NA en dopamine re-uptake inhibitor
Werkt op dopamine ipv serotonine
Reuptake inhiberen van beide transportsystemen
Bupropion
NA re-uptake transporter en dopamine re-uptake transporter inhiberen, conc NA en D
nemen toe in de synaps
Relatieve selectiviteit van antidepressiva voor re-uptake transporters
SSRI zoals fluoxetine: reuptake inhibitor met zekere selectiviteit voor transportsysteem maar
dat is nooit absoluut
Ki waarde = de conc die je nodig hebt om 50% van zo’n transporter te inhiberen, uitgedrukt
in nanomolair, maat voor de affiniteit vh GM voor die transporter
Bv voor fluoxetine, conc van 0,81 nM conc nodig om de serotonine transporter half maximaal
te inhiberen
Dus hoe lager dat getal (Ki) hoe minder vh GM je nodig hebt en dus hoe hoger de affiniteit
Maw fluoxetine heeft ook een zeker affiniteit voor NA transporter, je kan de ratio nemen,
300 in dit geval: fluoxetine is 300x selectiever voor serotonine transporter ivglm NA
transporter, er is een bep voorkeur, maar geen absoluut selectieve inhibitor
Monoamine oxidase (MAO)-inhibitoren
Anti-depressiva die een beetje verouderd zijn, omwille van redelijke ernstige neveneffecten
Zowel NA, serotonine als dopamine inhiberen
MAO-A is geassocieerd met het buitenste membraan van de mitochondriën, staat in voor de
metabolisatie van serotonine en NA, dus als dit geïnhibeerd wordt neemt de conc van beide
in de synaps toe (nu echt in de synaps, vroeger was het steeds in de synaptische spleet)
MAO-A en B: phenelzine werkt op beide, moclobemide op A en selegiline op B (Parkinson)
2
YES WE CAN ~LAU
,Antidepressiva direct werkend op neuroreceptoren
Qua chemische structuur heel variabel van elkaar, vrij heterogene groep
GM die een invloed h op de serotonine transmissie en ze werken direct op de serotonine R
Een voorbeeld is mirtazapine, maar ze werken ook op de adrenerge en histaminerge R dus ze
h ook sederende effecten
Agomelatine is een buitenbeentje, want werkt op de melatonine R
Sint-Janskruid
W gebruikt bij depressieve klachten, maar de evidentie over de doeltreffendheid bij
depressie is tegenstrijdig
Opletten voor een !re interactie als je dit neemt (zonder voorschrift te verkrijgen in de
apotheek)
Sint-Janskruid is een sterke induceerder van CYP3A4
Dus GM die het substraat zijn van CYP3A4 worden sneller afgebroken daardoor bv
ethinylestradiol, dit is een orale contraceptiva (onverwachte zwangerschap kan optreden)
Ook effect bij VKAs, subtherapeutische plasmaconc en mogelijk risico ve thrombose
Indicaties
Milde en zware depressie
OCD (obsessive compulsive disorder)
GAD (generalised anxiety disorder)
Sociale fobie
PTSD
Chronische en neuropathische pijn
Anorexia en boulimia
Premenstrueel syndroom en menopauzale klachten
Behandeling met anti-depressiva enkel bemerkingen (niet vanbuiten blokken, paar keer lezen)
Voorkeur voor niet-medicamenteuze behandeling van milde depressie (psychotherapie)
Combinatie psychotherapie + antidepressiva bij ernstige depressie: minder kans op herval
Antidepressiva bereiken slechts na 2-4 weken hun maximaal effect (vrij direct werken op re-
uptake transporters, maar toch pas na die tijdspanne max effect zien, volledige
werkingsmechanisme is dus nog niet gekend, er spelen wss nog een aantal andere cascades)
Geen evidentie dat verschillen in werkingsmechanismen leiden tot klinisch relevante voor- of
nadelen (e.g. TCA vs SSRI). Keuze wordt bepaald door comorbiditeit, eerdere behandeling,
contra-indicaties, neveneffecten, interacties, prijs
Doeltreffendheid niet voldoende bewezen bij depressie kinderen, adolescenten (studies
fluoxetine), Alzheimer/Parkinson patiënten
Antidepressiva kunnen een manische fase uitlokken indien gebruikt tijdens een depressieve
fase bij bipolaire patiënten
Anti-depressiva en psychotherapie zijn gelijkwaardig (zie slide 39), maar de combinatie van
de 2 zorgt voor het beste resultaat op lange termijn, synergistisch effect en betere klinische
outcome
3
YES WE CAN ~LAU
, Neveneffecten
Gewichtstoename
Sexuele stoornissen
Klinkt paradoxaal: verhoogd risico zelfdodingsgedachten en agressief gedrag, vooral bij begin
behandeling
Verlagen convulsiedrempel = epilepsie uitlokken
Beven en overmatig zweten
Ontrekkingsverschijnselen
TCAs hoger risico op fatale afloop bij overdosering (QT-prolongatie)
Specifieke aandachtspunten
Geen overtuigende klinische efficaciteit voor reboxetine, agomelatine en Sint-Janskruid
TCA QT-prolongatie
Zwangerschap: teratogeen effect kan voor geen enkel antidepressivum w uitgesloten
MAO-inhibitoren zijn geen eerste keuze bij depressie, vooral omwille van hun ongewenste
effecten en interacties (kaasreactie- tyramine, bv)
CYP interacties: fluoxetine (werkt in op CYP2D6 inhibitor), Sint-Janskruid (CYP3A4)
Toediening en dosis
Dosis wordt individueel aangepast
Starten met lage dosis en aanpassen in functie van doeltreffendheid of neveneffecten
Sederende antidepressiva best ’s avonds toegediend, niet- sederende antidepressiva best
overdag
Na het verdwijnen van depressieve symptomen wordt de behandeling best 6 maanden
voortgezet bij een eerste episode. Jarenlange onderhoudsbehandeling bij recidieven =
nieuwe aanvallen
Stopzetting behandeling door geleidelijk afbouwen
Interacties
Hypertensieve crisis door interactie MAO-inhibitoren en tyraminerijke voeding (kaasreactie)
(indirect werkend sympatomimeticum)
Verhoogd risico serotoninesyndroom (!!!) bij combinatie van middelen met serotonerge
werking (vooral MAO-I + SSRI) = neurologische stoornis gekenmerkt door neuromusculaire
agitatie, hyperthermie, mentale verwardheid
Verhoogd risico anticholinerge neveneffecten indien samen met andere GM met
anticholinerg effect (clomipramine en mirtazapine)
Verhoogd risico convulsies indien samen met andere GM die convulsiedrempel verlagen
Overdreven sedatie bij combinatie met andere sederende GM of alcohol (clomipramine en
mirtazapine)
Verhoogd risico op hyponatriëmie bij combinatie met andere GM die ook een dergelijk effect
hebben, zoals thiaziden en lisdiuretica, NSAID’s
4
YES WE CAN ~LAU
