Oncologie samenvatting jaar 3
De celcyclus
De celcyclus bestaat uit zes fasen: G0- fase, G1-fase, S-fase, G2- fase, M-fase (mitose) en cytokinese.
Tijdens de G0- fase wordt de cel in cel arrest gehouden. Wanneer de cel wordt goedgekeurd en er
geen fouten zijn, gaat deze over naar de G1-fase.
G1- fase: Tijdens de G1- fase wordt de inhoud van de cel gedupliceerd. Hierbij bereiden cycline- CDK
enzymen de cel voor op de S-fase. Tijdens de G1-fase zijn de volgende regulatoire stoffen betrokken:
p53/gefosforyleerd RB, cycline D en cycline E. P53 en RB vallen onder de tumorsuppressor genen,
welke de cel checken op problemen. Wanneer er problemen gevonden zijn, dan wordt de cel in cel
arrest geplaatst. Cycline D is betrokken bij de overgang van de G1-fase naar de S-fase. Voordat de cel
doorgaat naar de S-fase, bindt cycline E aan CDK2. De S-fase wordt geïnduceerd door SCF- ubiquitine
eiwit-ligase
S- fase: Gedurende de S- fase worden alle chromosomen gedupliceerd. Tijdens dit proces is cycline E
gebonden aan CDK2 en kan cycline A zowel binden aan CDK1 als CDK2. Wanneer cycline A gebonden
is aan CDK1 dan krijgt de cel toegang om door te gaan naar de M- fase en wanneer deze gebonden is
aan CDK2, dan gaat deze verder in de S- fase. E2F heeft een negatieve feedback op cycline A.
G2- fase: de cel wordt gecontroleerd op fouten, aan het eind van deze fase bevindt zich een
checkpoint. Tijdens deze fase zin cyline A gebonden aan CDK1 en cycline B gebonden aan CDK1
betrokken. Aan het eind van de G2- fase binden cyclines
aan CDKs, waardoor de C-terminale staart van de CDK
verplaatst van de katalytische site, waardoor het
substraat kan binden. Tevens bevindt er zich aan het
eind van deze fase ook een checkpoint. Wanneer cyclines
zijn gebonden aan CDK, zorgt dit voor MPF (mitose
promoting factor).
M- fase: als de cel is goedgekeurd, gaat deze door naar
de M- fase. De M- fase bestaat uit de volgende
onderdelen: profase, pro-metafase, metafase (APC/C
ubiquitine- eiwit ligase E3 betrokken), anafase en
telofase (APC/C en Cdc14 fosfatase induceren late
stappen mitose). Aan het eind van de mitose bevindt zich een checkpoint. Na de mitose volgt de
cytokinese.
Belangrijke cyclines tijdens de celcyclus zijn: cyline A, B, D en E. Daarnaast zijn checkpoints en het
UPS (ubiquitineproteosoom systeem) ook belangrijke regulatoire factoren binnen dit proces. CDKs
worden gereguleerd door meerdere kinasen. Wanneer er veel dochtercellen (wee) zijn, dan wordt
het CDK-complex geremd en wanneer er veel cdc25 is dan wordt het complex te weinig
gestimuleerd. Het gevolg hiervan is, dat er kleine cellen of langgerekte cellen ontstaan. Daarnaast
speelt een toename in het aantal cyclines een
rol in het aantal delende cellen.
1
, Terminatie van de celcyclus
De afbraak van cyclines vindt plaats via proteosomale degradatie, waarvoor lipases benodigd zijn.
Tijdens dit proces wordt er een lange polyubiquitine staart geplakt aan het substraat dat moet
worden afgebroken, hiervoor is ATP benodigd. Het proces gaat als volgt:
1. Ubiquitine wordt eerst door een thioesterbinding aan een ubiquitine-activerend enzym (E1) op
een ATP-afhankelijke manier gehecht
2. Vervolgens overgebracht naar een ubiquitine-conjugerend enzym (E2), en tenslotte wordt het
ubiquitine aan de doelsubstraten geconjugeerd, hetzij door E2 alleen of vaker in conjugatie
met een substraatspecifiek ubiquitine-ligase (E3)
3. Eiwitten met lange ketens of bomen van ubiquitine worden afgeleverd aan het 26S-
proteasoom voor afbraak
De ubiquitines zijn met elkaar verbonden door lysine aan de C-terminus. APC (anafase promoting
complex) zet ubiquitines aan de cyclines, wat leidt tot polyubiquitinatie.
Signalen die plaatsvinden in de cel
Er bestaan meerdere signalen die binnen of buiten de cel een effect kunnen hebben. Hieronder
vallen endocriene signalen, autocriene signalen, paracrience signalen, plasmamembraan eiwit
signaal, GTP gebonden aan GDP- signaal en fosforylatie. Wanneer er door een endocriene klier een
stofje wordt afgegeven en deze bindt aan de targetcel (inter-/ intracellulair), dan is dit een endocrien
signaal. Bij een autocrien signaal geeft de cel zelf een signaal af, die een effect heet in dezelfde cel.
Een paracrien signaal heeft juist effect op buurtcellen i.p.v. de cel zelf. Daarnaast kan een
component van de cel worden gefosforyleerd, de meest bekende sites zijn: serine, threonine en
tyrosine. Als laatste kan een G eiwit binden aan GDP. Wanneer GDP een fosfaat bindt, transformeert
deze in GTP. Hij staat dan ‘aan’. Als GTP wordt gefosforyleerd, dan verliest hij deze fosfaat en
verandert weer in GDP. Hij staat dan ‘uit’. Een receptor met G gekoppelde eiwitten activeren
activatoren in de cel.
Genen die betrokken zijn bij de celcylus
De twee belangrijkste genen die betrokken zijn de celcyclus zijn: proto- oncogenen en
tumorsuppressor genen. Beide hebben invloed op de celcyclus. Proto- oncogenen zorgen voor
progressie tijdens de celdeling en tumorsuppressor genen controleren de cel op fouten. Wanneer er
een mutatie optreedt in proto- oncogenen, kunnen deze veranderen in oncogenen. Ze krijgen dan
2
